靶向藥物初探

朱運(yùn)峰 編輯 欒兆琳

什么是靶向藥物

靶向藥物：相對(duì)傳統(tǒng)的治療藥物而言，這類藥物具有很強(qiáng)的針對(duì)性，目前主要用于腫瘤的特異性治療，其特點(diǎn)是基于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞存在的分子差異，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特性殺傷而對(duì)正常細(xì)胞沒有影響或影響很小，好像具有靶向性。表現(xiàn)為特異性強(qiáng)，毒副作用小，是個(gè)體化治療的理想藥物。

靶向藥物作用的機(jī)制

靶向藥物通過與其特異的靶分子結(jié)合，改變?cè)摲肿拥臉?gòu)象，阻斷或減弱其天然分子與其結(jié)合的能力，阻止細(xì)胞接受增殖信號(hào)的能力或阻斷該信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的傳遞，進(jìn)而引起細(xì)胞的凋亡，而正常細(xì)胞由于表達(dá)分子的差異，則不受或很少受到影響，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

靶向藥物的分類

靶向藥物目前用于臨床治療的種類從結(jié)構(gòu)上可分為單克隆抗體類和小分子化合物類。單克隆抗體是一種特異識(shí)別抗原單一表位的抗體，如：用于治療乳腺癌靶向藥物赫賽汀、用于治療結(jié)直腸癌以及頭頸鱗癌的艾比妥、用于治療惡性淋巴瘤的美羅華；小分子化合物是一種模擬天然分子（如：ATP）并與功能分子特殊結(jié)構(gòu)域結(jié)合的化學(xué)合成分子，其特點(diǎn)是其與功能分子結(jié)合后將阻斷天然分子的結(jié)合或減弱天然分子結(jié)合的能力如：用于白血病以及胃腸道間質(zhì)瘤治療的格列衛(wèi)、用于非小細(xì)胞肺癌治療的易瑞沙、用于非小細(xì)胞肺癌以及胰腺癌治療的特羅凱、用于胃腸道間質(zhì)瘤以及腎癌治療的舒尼替尼、用于腎癌治療的索拉非尼等。

根據(jù)其作用的靶分子所分布的細(xì)胞部位可分為靶向受體的膜外區(qū)、靶向受體的膜內(nèi)區(qū)以及靶向細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵調(diào)控分子（注：細(xì)胞膜受體通常具有細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)、細(xì)胞膜內(nèi)結(jié)構(gòu)域，通常細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)域與天然調(diào)控分子結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致其細(xì)胞膜內(nèi)的結(jié)構(gòu)域活化）。靶向受體膜外區(qū)類藥物，如：赫賽汀，艾比妥，美羅華）；靶向受體膜內(nèi)區(qū)類藥物，一般是受體酪氨酸激酶抑制劑類 （TKI）如：易瑞沙，特羅凱；靶向細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵調(diào)控分子類藥物，如：格列衛(wèi)，舒尼替尼，索拉非尼。

另外從作用靶標(biāo)的數(shù)目還可分為單一靶標(biāo)類（赫賽汀，艾比妥，美羅華，易瑞沙，特羅凱等）和多靶標(biāo)類（格列衛(wèi)，舒尼替尼，索拉非尼）。

靶向藥物發(fā)展的歷史

靶向藥物的發(fā)展與腫瘤標(biāo)志物的鑒定與功能研究密切相關(guān)，自上世紀(jì)八十年代以來，腫瘤相關(guān)分子的研究取得了很大的進(jìn)展，一些腫瘤特異的分子標(biāo)志物以及其致病機(jī)制逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，其中的細(xì)胞增殖調(diào)控涉及的重要信號(hào)傳導(dǎo)途徑引起了極大的關(guān)注，干預(yù)這些調(diào)控途徑無疑將干預(yù)細(xì)胞的增殖，通過大量的前期篩選，1997第一個(gè)用于治療非霍奇金式淋巴瘤的分子靶向藥物（針對(duì)細(xì)胞膜受體CD20的單克隆抗體）問世， 1998年針對(duì)乳腺癌治療的分子靶向藥物（針對(duì)HER-2/Neo過量表達(dá)的單克隆抗體）赫賽汀也獲得臨床應(yīng)用批準(zhǔn)，隨后針對(duì)其它細(xì)胞受體相繼推出，如：針對(duì)CD33的麥羅塔，針對(duì)EGFR的艾比妥等。

如前所述，腫瘤相關(guān)的異常分子除了表達(dá)于細(xì)胞膜上的受體外，更多的是位于細(xì)胞內(nèi)部，由于單克隆抗體分子較大，正常情況下無法自由進(jìn)入細(xì)胞的內(nèi)部，所以探索可以自由進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的小分子化合物就成為另一研發(fā)方向，針對(duì)細(xì)胞受體內(nèi)部結(jié)構(gòu)域以及重要信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的組分設(shè)計(jì)并篩選的小分子化合物，顯示出對(duì)腫瘤細(xì)胞顯著的抑制作用，隨后相繼獲得臨床批準(zhǔn)應(yīng)用，如：抑制EGFR酪氨酸激酶活性的易瑞沙和特羅凱，抑制細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)途徑中重要分子RAF激活的索拉非尼。

由于腫瘤的發(fā)生是多層次的調(diào)控異常，針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)其它非信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的重要分子的靶向藥物最近也獲得重要的進(jìn)展，如抑制細(xì)胞內(nèi)甲基化轉(zhuǎn)移酶活性的阿扎胞苷和地西他濱，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白降解復(fù)合體的萬珂，抑制葉酸代謝的普拉曲沙，抑制細(xì)胞色素CYP2D6的阿比特龍，促進(jìn)免疫增強(qiáng)的易普利姆瑪?shù)?/p>

最近單一分子作用于多個(gè)作用靶點(diǎn)小分子化合物相繼也獲得了臨床應(yīng)用批準(zhǔn)，如：用于腎癌治療的舒尼替尼和帕唑帕尼，該類分子由于作用于多個(gè)位點(diǎn)，不僅療效顯著，而且也不易產(chǎn)生耐藥，是小分子化合物重要的研發(fā)方向。

靶向藥物的臨床應(yīng)用狀況

目前靶向藥物的臨床應(yīng)用主要集中于腫瘤患者治療，隨著腫瘤發(fā)病率的增高，常規(guī)的放化療不僅副作用大，造成患者的生活質(zhì)量下降，而且對(duì)患者的生存期的延長(zhǎng)有限，臨床上迫切需要開發(fā)腫瘤靶向治療藥物，近年來靶向治療藥物的研發(fā)正在加速進(jìn)行，獲批的種類也在顯著增加。臨床應(yīng)用顯示，靶向治療藥物療效顯著，副作用很小，患者的生活質(zhì)量也明顯改善，生存期對(duì)大部分靶向治療患者得到了顯著的延長(zhǎng)（雖然統(tǒng)計(jì)顯示易瑞沙對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療沒有顯著延長(zhǎng)生存期，但患者的生命狀態(tài)得到了顯著改善）。像常規(guī)的化療藥物一樣，患者隨著治療時(shí)間的持續(xù)，將從藥物的敏感逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟退帲匀绾慰朔退幮詫⑹前邢蛩幬镏委煹年P(guān)鍵。國(guó)外臨床資料顯示，多種靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將顯著降低患者的耐藥性，所以隨著靶向治療藥物價(jià)格的下降，多種靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將成為有效的治療手段。同時(shí)需要強(qiáng)調(diào)的是，多作用靶點(diǎn)的靶向藥物相對(duì)于單一靶點(diǎn)的藥物而言可明顯降低或推遲耐藥性的出現(xiàn)。另外靶向藥物與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用也明顯提高敏感性增強(qiáng)治療的效果，所以在腫瘤治療中靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用或與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將成為重要的手段。

另外需要強(qiáng)調(diào)的是，靶向藥物治療機(jī)制是以其作用的分子特征為依據(jù)的，由于個(gè)體以及腫瘤發(fā)生過程的差異，只有帶有靶向藥物特異作用靶分子的部分患者才表現(xiàn)為對(duì)靶向藥物的敏感性，而其他患者即使則表現(xiàn)為不敏感，再加上目前靶向藥物的價(jià)格相對(duì)較為昂貴，而且不同的生產(chǎn)地區(qū)價(jià)格差異也較大，所以在評(píng)判靶向藥物使用與否之前，對(duì)患者進(jìn)行靶向分子的檢測(cè)將是非常必要的。

我國(guó)靶向藥物有關(guān)的狀況

我國(guó)靶向藥物起步較晚，目前我國(guó)自主開發(fā)的抗腫瘤靶向藥物較少，其中屬于單克隆抗體藥物有：泰欣生(尼妥珠單抗)，其作用靶點(diǎn)為EGFR，廣泛用于EGFR高表達(dá)腫瘤患者的治療；美妥昔單抗，其作用靶點(diǎn)為細(xì)胞表面抗原CD147，主要用于原發(fā)性肝癌的治療。屬于小分子化合物的藥物有：鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納），其作用靶點(diǎn)為EGFR，主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療?？傊覈?guó)目前靶向藥物仍處于起步階段，其種類與規(guī)模與國(guó)外還有較大的差距，隨著研發(fā)成本地下降，相信不久的將來靶向藥物將會(huì)成為醫(yī)保范圍內(nèi)的常規(guī)治療藥物，造福于廣大腫瘤患者。

背景鏈接：美國(guó)食品藥物監(jiān)督局（FDA）批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的靶向藥物：

單克隆抗體藥物

藥名 靶分子 批準(zhǔn)年份 應(yīng)用

美羅華 CD20 1997 非霍奇金式淋巴瘤

澤娃靈 CD20 2002 非霍奇金式淋巴瘤

百克沙 CD20 2003 非霍奇金式淋巴瘤

麥羅塔 CD33 2000 急性粒細(xì)胞白血病

坎帕斯 CD52 2001 慢性淋巴細(xì)胞白血病

阿瓦斯丁 VEGF 2004；2008 非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌（2004）；乳腺癌，腦癌（2008）

艾比妥 EGFR 2004 非小細(xì)胞肺癌；結(jié)直腸癌

赫賽汀 HER-2/Neo 1998 乳腺癌

小分子化合物藥物

藥名 靶分子 批準(zhǔn)年份 應(yīng)用

格列衛(wèi) BCR-ABL，KIT，PDGFR 2001 慢性粒細(xì)胞白血病

易瑞沙 EGFR 2003 非小細(xì)胞肺癌

阿扎胞苷 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑 2004 骨髓增生異常綜合征

地西他濱 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑 2006 骨髓增生異常綜合征

特羅凱 EGFR 2004，2005 非小細(xì)胞肺癌（2004）；胰腺癌（2005）

索拉非尼 多靶點(diǎn) 2005 腎癌

萬珂 蛋白降解復(fù)合體抑制劑 2005 套細(xì)胞淋巴瘤

馱瑞塞爾 mTOR 2007 腎癌

達(dá)沙替尼/撲瑞賽 BCR-ABL 2006 慢性粒細(xì)胞白血病

舒尼替尼 多靶點(diǎn) 2006 腎癌

普拉曲沙 葉酸代謝抑制劑 2009 T細(xì)胞淋巴瘤

阿比特龍 CYP2D6抑制劑 2011 前列腺癌

依維莫司 mTOR 2009 腎癌

帕唑帕尼 多靶點(diǎn) 2009 腎癌

易普利姆瑪 免疫調(diào)節(jié)分子 2011 黑色素瘤