高齡父親也危險

袁越

新的研究顯示，女性的卵子數(shù)量有可能不是固定的，而是一直在不斷更新。相比之下，反而是父親的年齡越大，遺傳給孩子的基因突變就越多，因此也就越危險。

2010年本專欄曾經(jīng)寫過一篇《大齡婦女受孕難》，大意是說婦女的卵子數(shù)量從她一生下來就固定了，只減不增，一旦健康的卵子用光了，她就再也生不出孩子了。這是一個流傳了半個多世紀(jì)的說法，一直沒人質(zhì)疑。但是今年2月26日出版的《自然/醫(yī)藥學(xué)版》（Nature Medicine）上刊登了一篇論文，質(zhì)疑了上述結(jié)論。

事實(shí)上，質(zhì)疑是從小鼠開始的。2004年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授喬納森·提利（Jonathan Tilly）在研究小鼠生殖系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)，顯微鏡下觀察到的卵母細(xì)胞死亡總數(shù)比最后的統(tǒng)計(jì)數(shù)字要高。比如，某段時間內(nèi)母鼠卵巢內(nèi)的卵泡減少了500個，但他親眼觀察到有1500個卵母細(xì)胞死亡，這說明小鼠卵巢內(nèi)一直有新的卵母細(xì)胞被制造出來。

為了驗(yàn)證這個觀察的準(zhǔn)確性，提利和他的同事仔細(xì)研究了小鼠卵巢組織，找到了只有干細(xì)胞才有的蛋白標(biāo)記物。他把帶有這些標(biāo)記物的細(xì)胞提取出來進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果證明它們確實(shí)是生殖干細(xì)胞，能夠繼續(xù)分裂并生成更多的卵母細(xì)胞。研究結(jié)果發(fā)表后曾經(jīng)引起了很多爭議，但后來陸續(xù)有其它實(shí)驗(yàn)室重復(fù)出了這個結(jié)果，目前已經(jīng)成為共識了。

小鼠實(shí)驗(yàn)好做，人就困難多了，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)材料不好找。所幸一家日本醫(yī)院同意和提利教授合作，向后者提供了一批20幾歲健康女性的卵巢，這幾個卵巢都是在做變性手術(shù)時被摘除的，當(dāng)事人同意將其用于科學(xué)研究。

有了實(shí)驗(yàn)材料，剩下的事情就容易多了。提利教授采用熒光標(biāo)記法對這幾個卵巢進(jìn)行了研究，證明里面確實(shí)含有生殖干細(xì)胞。論文一經(jīng)刊出立刻引起轟動，如果被其它實(shí)驗(yàn)室證實(shí)的話，將徹底改寫人類生殖學(xué)教科書，消除流行了半個多世紀(jì)的謬誤。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究并不能說明女性從此就會像男性一樣不必?fù)?dān)心生育問題，這一點(diǎn)目前尚無改變的跡象。但是這個結(jié)果對于那些生育困難，需要體外人工受精（IVF）幫忙的女性來說，無疑是利好消息。眾所周知，體外人工受精（也就是俗稱的試管嬰兒）技術(shù)最大的瓶頸就是卵子不易得，而人工受精的成功率是很低的，于是醫(yī)生們必須不斷地給婦女注射大量促排卵激素，才能獲得足夠多的卵子用于體外受精。這個過程十分繁瑣，給受孕婦女的生活帶來諸多不便。如果卵巢內(nèi)有干細(xì)胞的話，事情就要簡單多了，只要做一個小手術(shù)，取出一小片卵巢組織，將其中的干細(xì)胞找出來加以培養(yǎng)，醫(yī)生手里就有了無限量供應(yīng)的卵子。

女人的問題說完了，男人呢？男性的生殖年齡比女性長，這是毋庸置疑的，這就是為什么大齡男青年們普遍缺乏緊迫感，仿佛生孩子只是女方的事情，和自己沒有什么關(guān)系。

但是，今年8月22號出版的《自然》（Nature）雜志刊登了一篇論文，給了大齡男青年們當(dāng)頭一棒。這篇論文的作者是“解碼基因公司”（deCODE）的科學(xué)家們，這家總部位于冰島的基因測序公司測量了78對冰島夫妻以及他們所生孩子的全部基因組順序，得出了一個讓人驚訝的結(jié)論：孩子的大部分基因突變來自父親，其數(shù)量和父親的年齡有著直接的關(guān)系，父親生子時的年齡越大，來自父親的基因突變就越多。相比之下，來自母親的基因突變反而是恒定的，不會隨著母親年齡的增加而增加。

眾所周知，一個人自身基因組的一半來自父親，另一半來自母親，但在遺傳的過程中總是會產(chǎn)生少量錯誤，這就是基因突變的由來。基因突變大都發(fā)生在基因復(fù)制的過程中，一個男人的精母細(xì)胞每時每刻都在進(jìn)行著細(xì)胞分裂，生產(chǎn)出成千上萬的精子，而一個女人從剛生下開始就已經(jīng)攜帶了她這輩子所需要的絕大部分卵子，不需要基因復(fù)制，所以科學(xué)家們早就通過這一現(xiàn)象推斷出，人類下一代基因突變中的大部分應(yīng)該來自父親，只是不知道父親占多大比例罷了，而這篇論文測出了這個比例。

但是，這篇論文最具革命性的意義在于首次測出了父親年齡與基因突變數(shù)量之間的關(guān)系。在基因測序技術(shù)成熟之前，這個數(shù)據(jù)是很難估算的，只能通過局部的研究來推斷整體的情況。這次“解碼基因公司”的科學(xué)家們依靠手中掌握的基因組測序技術(shù)，測量了219個人的全部基因組序列，用這個“笨”辦法一勞永逸地找到了問題的答案。

本次研究中父親樣本的平均年齡為29.7歲，來自父親的基因突變頻率為平均每1億個核苷酸出現(xiàn)1.2個突變，突變總數(shù)4倍于來自母親的突變。父親的突變率每16.5年增加一倍，也就是說，一位36歲的父親遺傳給孩子的基因突變總數(shù)兩倍于20歲的父親。

如果把這個研究擴(kuò)展到整個冰島的話，那么2011年出生的冰島孩子平均要比1980年出生的孩子多攜帶70個基因突變，這是因?yàn)槿缃癖鶏u男人當(dāng)爸爸的平均年齡為33歲，而1980年時僅為28歲。

那么，這些基因突變意味著什么呢？首先，基因突變是隨機(jī)發(fā)生的，而人類基因組中存在大量無意義的冗余片段，因此大部分基因突變都是中性的，既無害也無益。其次，如果某個基因突變正好位于有用片段內(nèi)的話，那么在絕大部分情況下這個突變是有害的。

“父親年齡越大，孩子繼承的基因突變就越多。”解碼基因公司創(chuàng)始人凱里·史蒂芬森（Kari Stefansson）博士解釋說：“基因突變的總數(shù)越多，其中一個是有害突變的可能性就越高?！?/p>

關(guān)于突變基因與疾病之間的關(guān)系，目前研究得最多的就是自閉癥。就在今年3月，《自然》雜志曾經(jīng)連續(xù)刊登了3篇關(guān)于此事的論文，得出結(jié)論說，父親的年齡越大，孩子患自閉癥的可能性就越高。自閉癥的病因目前尚未完全搞清，科學(xué)家并不知道哪幾個基因與自閉癥直接相關(guān)，因此只能通過基因突變的整體頻率來推斷自閉癥的發(fā)生幾率。

類似的情況在精神分裂癥領(lǐng)域也被觀察到了。事實(shí)上，本次冰島實(shí)驗(yàn)專門挑了一批患有自閉癥和精神分裂癥的孩子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們患病的原因很可能與基因突變頻率的增加有關(guān)，而冰島近幾年患自閉癥的兒童數(shù)量有了顯著增加，史蒂芬森估計(jì)這一現(xiàn)象與父親年齡的增加有很大的關(guān)系。

這一傾向在其它發(fā)達(dá)國家也被觀察到了。比如，現(xiàn)在每88個美國小孩就有1個患有自閉癥，這個比率比2007年時又增加了77%。加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的丹尼爾·蓋施文德（Daniel Geschwind）教授認(rèn)為，這一增加的部分原因在于自閉癥診斷水平的提升，但也和基因突變率的增加很有關(guān)系。

看來，高齡父親們也要小心了，孩子的健康和你的年齡有很大關(guān)系。