核殼結(jié)構(gòu)Fricke 凝膠劑量計(jì)小球的制備及擴(kuò)散限制的研究

袁堂強(qiáng) 張海黔 王凱凱

（南京航空航天大學(xué)材料科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 南京211106）

放射治療是核科學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要應(yīng)用之一，由于放射治療的安全性尤為重要，因此需要在放療前進(jìn)行精確的劑量驗(yàn)證。在劑量驗(yàn)證的過程中常用到劑量計(jì)，傳統(tǒng)的劑量計(jì)一般只能測量出離散點(diǎn)的劑量分布，而輻射變色劑量片能測量出二維的劑量分布。目前常用的為三維劑量計(jì)，三維劑量計(jì)大致分為聚合體凝膠劑量計(jì)和Fricke型凝膠劑量計(jì)兩類。聚合物凝膠劑量計(jì)相對(duì)來說更穩(wěn)定，對(duì)輻射敏感性更高，但有光散射的缺陷［1-7］。Fricke型凝膠劑量計(jì)制備簡單，可重復(fù)性強(qiáng)，但由于輻照后Fe3+易擴(kuò)散進(jìn)而造成空間分辨率下降，因此需要解決其離子擴(kuò)散的問題［8-9］。解決這一問題常采用物理及化學(xué)方法對(duì)其擴(kuò)散進(jìn)行限制。

Fricke凝膠劑量計(jì)中的輻射敏感因子為亞鐵離子，通常為硫酸亞鐵凝膠劑量計(jì)。傳統(tǒng)的Fricke劑量計(jì)［10-11］是研究最廣泛的液體化學(xué)劑量計(jì)。1984年，Gore等［12］建議使用核磁共振（NMR）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的分光光度法來測量穩(wěn)定Fricke溶液系統(tǒng)中因輻射引起的變化。2002年，Silva［13］制作了一種特殊“蜂窩”狀結(jié)構(gòu)，將Fricke瓊脂糖溶液注入“蜂窩”狀模具，由于每一個(gè)結(jié)構(gòu)均有獨(dú)立的空間，所以可以將離子的擴(kuò)散限制在特定區(qū)域。這種特殊的模具可以在物理結(jié)構(gòu)上限制離子的擴(kuò)散，從而提升劑量計(jì)信息的準(zhǔn)確性，為后續(xù)探究離子擴(kuò)散提供了新的思路。2015年，Babu等［14］提出了一種新的方法，在現(xiàn)有的Fricke凝膠劑量計(jì)中加入一種抗氧化劑來達(dá)到限制離子擴(kuò)散的目的。制備的改性凝膠由50 mmol/L 硫酸、0.05 mmol/L 二甲酚橙、0.5 mmol/L硫酸亞鐵銨組成，選擇最佳抗氧化劑濃度，制備了不同濃度的抗氧化劑（抗壞血酸和甘氨酸）凝膠劑量計(jì)。2019 年，Smith 等［15］將二甲酚橙與膠凝劑聚乙烯醇（PVA）螯合，研制了以明膠和聚乙烯醇為膠凝劑，并加入乙二醛的配方，得到的凝膠的光密度劑量響應(yīng)為0.003 1 Gy-1，自氧化速率為0.000 23 mm2/h，擴(kuò)散速率為0.132 mm2/h，比之前報(bào)道的基于明膠的凝膠劑量計(jì)有了顯著的改善。

制備核殼小球利用的微流控技術(shù)是一種新的跨學(xué)科技術(shù)，一般是使用微管處理或操縱微小流體的系統(tǒng)，這種技術(shù)涉及化學(xué)、流體力學(xué)、材料學(xué)以及生物學(xué)等領(lǐng)域［16-17］。在微尺度環(huán)境中具有獨(dú)特的流體特性是微流控的重要特征之一。Goran等［18］利用玻璃毛細(xì)管微流控系統(tǒng)研究了液體流速對(duì)合成微乳滴的大小、單分散性和殼厚的影響，并通過控制流動(dòng)方式獲得了合成多乳滴的形態(tài)和內(nèi)腔結(jié)構(gòu)。Zhao等［19］利用雙同軸毛細(xì)管裝置，內(nèi)部相選用的溶液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的殼聚糖和乙酸混合液，中間相選用的是硅溶膠，外部相則選用正辛醇溶液，合成具有不同孔結(jié)構(gòu)的殼聚糖/硅凝膠核-殼型復(fù)合微球。

本文針對(duì)在實(shí)際放療過程中現(xiàn)有劑量驗(yàn)證存在的缺陷，基于物理模型的限制擴(kuò)散思想，搭建一套利用雙微流控通道制備微納米凝膠小球的裝置，制備由聚二甲基硅氧烷（PDMS） 包裹的Fricke凝膠小球，該小球?qū)鹘y(tǒng)的硫酸亞鐵劑量計(jì)包裹起來，達(dá)到限制離子擴(kuò)散的目的。這種核殼結(jié)構(gòu)的小球大小均一，光學(xué)透光性好，力學(xué)性能優(yōu)，同時(shí)保持良好的輻射劑量響應(yīng)特性。PDMS殼層將離子擴(kuò)散限域在小球內(nèi)，解決了傳統(tǒng)凝膠劑量計(jì)中鐵離子擴(kuò)散造成空間劑量模糊的問題。將傳統(tǒng)的Fricke凝膠劑量計(jì)灌注至體模內(nèi)，探究在射線照射下離子的擴(kuò)散情況；與此同時(shí)，將制備好的核殼結(jié)構(gòu)小球灌注至體模內(nèi)，探究離子的擴(kuò)散；然后利用有限元方法對(duì)離子擴(kuò)散進(jìn)行模擬，探究離子擴(kuò)散的問題，為劑量驗(yàn)證提供新的思路。

1 制備裝置

制備核殼結(jié)構(gòu)小球的裝置如圖1所示，裝置分為4 個(gè)部分：1 為四通通道。油相與水相液體在通道匯合處由于互不相容，容易形成核殼液滴；2為接收裝置。為了保證小球在接收溶液中保持球體形狀；3 與4 分別為磁力轉(zhuǎn)子和磁力攪拌器。在制備小球的時(shí)候防止小球掉落至容器底部后小球之間黏在一起。

圖1中，a、b兩通道的流量控制裝置分別由兩個(gè)推進(jìn)器和注射器組成，a 通道控制混合均勻的Fricke 凝膠溶液的流入，b 通道提供形成核殼結(jié)構(gòu)小球所需的高聚物溶液（PDMS預(yù)聚體和固化劑的混合液），d 為小球掉落的高度，a、b 端的流速分別由兩臺(tái)推進(jìn)器控制。

2 試劑與儀器

2.1 試劑

PVA（124）（(C2H4O)n，Mw=105 000，平均聚合度2 400～2 500），國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；98%濃硫酸（H2SO4，AR 級(jí)），南京化學(xué)試劑股份有限公司；六水合硫酸亞鐵銨（Fe(NH4)2(SO4)2·6H2O，AR 級(jí)），國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；二甲酚橙（AR 級(jí)），南京化學(xué)試劑股份有限公司；聚二甲基硅氧烷（PDMS），道康寧公司。

2.2 儀器

LSP02-1B 型注射泵（中國Longer pump 公司）；FA124 型電子天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司）；KQ3200DB 超聲波清洗機(jī)（昆山市超聲儀器有限公司）；UV-2500 紫外可見分光光度計(jì)（日本島津公司）；BCD-189S 冰箱（中國容聲公司）；90-1型磁力攪拌機(jī)器（上海滬西分析儀器廠有限公司）；60Co 輻射源（Nordion 公司），輻射源活度1.48×1016Bq。

3 方法

3.1 Fricke凝膠劑量計(jì)的制備

Fricke溶液：分別稱量0.01 g二甲酚橙（XO）、0.012 g硫酸亞鐵銨，用稀釋好的25 mmol/L的稀硫酸溶液溶解，將溶液定容至50 mL，即得到標(biāo)準(zhǔn)Fricke 溶液。PVA 溶液（要求最終成型的包覆Fricke 膠體的PVA 濃度為10%左右）：用天平稱量PVA粉末30 g，配制濃度為25 mmol/L的稀硫酸溶液250 mL，溶解PVA 粉末，隨后將PVA 溶液進(jìn)行過濾，濾掉沒有溶解的絮狀物，以免在制備小球的時(shí)候堵塞通道，最后將溶液裝瓶冷卻備用。Fricke-PVA-XO溶液：按照體積比1∶5進(jìn)行混合配制PVA 溶液和Fricke 溶液［20］，將攪拌均勻的混合溶液靜置消除氣泡。

3.2 核殼結(jié)構(gòu)小球的制備

按圖1所示搭建制備核殼結(jié)構(gòu)小球的裝置，使用10 mL的注射器抽取配制好的Fricke-PVA-XO溶液，將注射器作避光處理后固定在推進(jìn)器上，與四通的a 端相連，啟動(dòng)推進(jìn)泵，排除管內(nèi)的空氣；將配制好的一定體積的固化劑與預(yù)聚物（體積比為1∶10）用10 mL的注射器吸取，將注射器固定在另一個(gè)推進(jìn)泵上與四通的b端相連，使推進(jìn)泵運(yùn)行排出管內(nèi)空氣；量取一定體積分?jǐn)?shù)的PVA 溶液倒入燒杯內(nèi)，放入磁性轉(zhuǎn)子，以合適的速率轉(zhuǎn)動(dòng)溶液，調(diào)整四通底端至燒杯液面，使其達(dá)到合適的高度（20 cm），接通電源，開始制備小球；將燒杯置于室溫，以一定速率攪拌小球12 h，在既不破壞Fricke，也不影響PDMS 固化條件的前提下，制備核殼結(jié)構(gòu)小球。

3.3 體模的灌注及輻照

將配制好的溶液灌注至3D 打印的體模袋中，放入冰箱，循環(huán)冷凍3～5次，讓PVA溶液在冷凍條件下成型，然后對(duì)成型的水凝膠進(jìn)行輻照，探究Fe3+的擴(kuò)散；利用雙微流控裝置制備核殼結(jié)構(gòu)小球，篩選出大小一致的核殼小球，將其灌注至同樣的體模袋中，用PVA 灌注體?？p隙，將體模放入冰箱循環(huán)冷凍3～5次，使之成型，然后輻照過后探究Fe3+的擴(kuò)散情況；實(shí)驗(yàn)選用60Co輻射源，輻射源活度1.48×1016Bq（劑量率為1.76 Gy/min，按照GB/T 139—2008 國標(biāo)方法，使用硫酸亞鐵劑量計(jì)進(jìn)行標(biāo)定）。

3.4 COMSOL模擬離子的擴(kuò)散

在實(shí)驗(yàn)過程中，由于制備的核殼結(jié)構(gòu)小球尺寸過小，無法通過傳統(tǒng)的測量手段對(duì)小球的吸光度進(jìn)行測量，難以探究Fe3+在體模中的擴(kuò)散。因此，為了更好地探究離子在體模中的擴(kuò)散情況，我們采用COMSOL 模擬軟件進(jìn)行模擬，設(shè)定核殼結(jié)構(gòu)小球的擴(kuò)散系數(shù)［20］為0.238 mm2/h，其他條件與實(shí)驗(yàn)條件相同。

4 結(jié)果及討論

4.1 推進(jìn)速率對(duì)粒徑及壁厚的影響

在制備小球的過程中，既要保證小球機(jī)械強(qiáng)度（若小球機(jī)械性能差，在后續(xù)填充至體模中易破裂），又要盡可能讓殼層的厚度薄一些，可以減少核層Fricke-PVA-XO 溶液作為劑量計(jì)的劑量盲區(qū)。選取控制Fricke-PVA-XO溶液的推進(jìn)泵速率為0.06 mL/min，適當(dāng)調(diào)整控制殼層PDMS 推進(jìn)泵的速率，使殼層盡可能薄，粒徑盡可能小且均勻，達(dá)到既包覆小球，又可以保證小球的力學(xué)性能的目的。

如圖2（a）所示，PDMS 溶液的流速V0和微球的直徑成正比，這是因?yàn)镕ricke-PVA-XO溶液的流速不變，決定其在同一時(shí)間流經(jīng)四通通道的Fricke-PVA-XO溶液的量是一定的，核殼結(jié)構(gòu)小球的粒徑會(huì)隨著PDMS溶液的流速而變大。當(dāng)PDMS溶液的流速小于0.05 mL/min 時(shí)，小球難以被包覆成功，選擇PDMS 流速V0為0.05 mL/min，此時(shí)核殼結(jié)構(gòu)小球的直徑最小為2.9 mm，最大為4.2 mm。圖2（b）為核殼結(jié)構(gòu)小球外壁的厚度與PDMS 流速的關(guān)系圖。當(dāng)PDMS 溶液的流速增大時(shí)，小球的外壁也隨之增大，PDMS溶液的流速V0和外壁的厚度成正比。

4.2 接收液濃度對(duì)小球成型的影響

分別配比不同濃度梯度的PVA 溶液，加入一定量的稀硫酸溶液對(duì)其進(jìn)行稀釋，體積分?jǐn)?shù)分別為5%、6%、7%、8%、9%、10%。結(jié)果表明：當(dāng)四通底端距離液面20 cm、接收液濃度大于7%時(shí)，小球不會(huì)掉落至燒杯內(nèi)，而是在接收液表面坍塌（圖3），難以形成核殼小球；若濃度過低，則小球在液體中難以維持自身球體的形狀，而是分散在液體內(nèi)，最終我們得到選用的接收液濃度為6%的PVA 溶液，該濃度下小球可以自由掉落至燒杯內(nèi)。

4.3 小球的大小及形貌

利用游標(biāo)卡尺對(duì)小球的直徑進(jìn)行測量（圖4）。選取20 個(gè)小球，然后得到小球的直徑大小，取平均值，最終得到的小球平均直徑約為2.9 mm。

小球?yàn)楹藲そY(jié)構(gòu)，殼層的厚度會(huì)影響小球的力學(xué)性能，厚度過大容易使制作的劑量計(jì)存在大的劑量盲區(qū)。因此需要對(duì)小球的壁厚進(jìn)行測量，在實(shí)驗(yàn)過程中，將小球切開，然后利用螺旋測微器對(duì)殼層的壁厚進(jìn)行測量（圖5），測量得到的壁厚為0.22 mm。

小球的形貌如圖6所示。圖6（a）為3個(gè)粒徑大小相近的核殼結(jié)構(gòu)小球，緊密排列在一起，可以看出，3 個(gè)小球總的直徑大小約為9 mm，小球形貌良好且形狀大小均一。圖6（b）為小球在水中的圖片，為了顯示出核殼結(jié)構(gòu)，將小球放入水中拍攝，可以看出有一層薄壁，如圖6（b）中間小球標(biāo)示，后續(xù)對(duì)小球進(jìn)行按壓，小球沒有破裂，說明核殼結(jié)構(gòu)的小球制作成功，PDMS 成功包裹Fricke凝膠小球。

為觀察小球外壁的厚度，我們將小球從中間切開，如圖7（a）所示，可以清晰看到小球的外壁，圖7（b）為外壁在顯微鏡（倒置熒光顯微鏡（IX71））下的示意圖。

4.4 材料及小球力學(xué)性能的測試

對(duì)核殼結(jié)構(gòu)小球進(jìn)行制備，目的是為了限制Fricke 凝膠劑量計(jì)中Fe3+的擴(kuò)散，將制備好的核殼結(jié)構(gòu)小球灌注至3D打印的模型中，為了預(yù)防小球之間的碰撞及擠壓，導(dǎo)致其破裂，需要對(duì)小球的力學(xué)性能進(jìn)行測試。

4.4.1 材料的力學(xué)性能測試

對(duì)制備小球所用的材料進(jìn)行力學(xué)性能測試，分為兩組：PDMS 溶液和體積分?jǐn)?shù)為10%的PVA溶液。分別將溶液倒入直徑為2 cm、高為3 cm 的模具中，PDMS 溶液放至烘箱中（80 ℃）使其完全固化，再從模具中取出；PVA溶液放置冰箱中，循環(huán)冷凍3～5次，待PVA成型后取出。使用萬能試驗(yàn)機(jī)（HD-B609B-S）對(duì)其壓縮性能進(jìn)行測量，設(shè)置參數(shù)圓柱體PDMS 與PVA 的型變量均為50%，得到應(yīng)力曲線如圖8 所示。由圖8 可知，當(dāng)PDMS形變量為50%時(shí)，應(yīng)力為615 kPa；當(dāng)PVA的形變率為50%時(shí)，應(yīng)力為10 kPa，說明PDMS的力學(xué)性能相對(duì)于PVA 具有巨大優(yōu)勢，因此，在力學(xué)性能相對(duì)較弱的PVA 外層包裹PDMS，整體的力學(xué)性能要比單純的PVA要好。

4.4.2 小球的力學(xué)性能測試

制備的核殼結(jié)構(gòu)小球的粒徑在3 mm左右，傳統(tǒng)的方法難以測試出其力學(xué)性能的好壞，為了測試小球的力學(xué)性能，采用如圖9所示方法，底部放置玻璃片，將形狀大小相近的4個(gè)小球分別放置玻璃片的四個(gè)角，使其受力均勻且小球不易滾動(dòng)，在小球上面蓋上一透明玻璃片，然后依次添加砝碼，每次增加10 g，直到砝碼重量為100 g 時(shí)；分別制備單純的PVA 小球、PDMS包裹的PVA小球；每次添加砝碼，小球均發(fā)生一定的形變，在相同條件下，分別測量兩組小球的形變量，記錄壓力與形變量的關(guān)系。

如圖10 所示，單純的PVA 制備的凝膠小球隨著壓力的增大，形變量的變化比PVA 包裹PDMS的小球要大，包覆PDMS 的核殼小球的力學(xué)性能比沒有殼層的凝膠小球的性能要好。隨后對(duì)兩組小球在壓縮后形變進(jìn)行了測量，結(jié)果表明，包裹PDMS的小球在壓縮后可恢復(fù)至原始狀態(tài)，單純的PVA小球壓縮后與原始小球有一定形變。PDMS包裹小球良好的力學(xué)性能使其在灌注至模型中時(shí)不會(huì)破裂，這也保證了Fe3+離子的擴(kuò)散可限制在小球內(nèi)。

4.5 光學(xué)性能測試

殼層所用材料不能對(duì)核層造成影響且光學(xué)透過率好。因?yàn)镻DMS 在光學(xué)性能上表現(xiàn)優(yōu)異，一般情況下，可以透過280 nm 以上的光，PDMS 的這種透明的特性不會(huì)對(duì)光學(xué)檢測系統(tǒng)造成測量結(jié)果的影響，故選擇PDMS溶液，將Fricke-PVA-XO小球包附在PDMS 中。利用752Pro 分光光度計(jì)（型號(hào)為V-T1）測量小球的吸收峰，結(jié)果在400～650 nm處可以測得吸收峰。

4.6 傳統(tǒng)劑量計(jì)與小球劑量計(jì)輻照后擴(kuò)散情況

圖11 所示為制備的兩組不同體模在輻照后離子擴(kuò)散的情況，圖11（a）為傳統(tǒng)的Fricke 凝膠劑量計(jì)在輻照后的擴(kuò)散情況，可以看出，隨著時(shí)間的遞進(jìn)，傳統(tǒng)的劑量計(jì)存在擴(kuò)散現(xiàn)象；圖11（b）是將Fricke凝膠小球劑量計(jì)灌注至體模內(nèi)，隨著時(shí)間的推進(jìn)，傳統(tǒng)的劑量計(jì)中存在的擴(kuò)散被限制在小球內(nèi)部。結(jié)果表明：制備的新型小球劑量計(jì)在限制擴(kuò)散方面及劑量驗(yàn)證方面有著巨大潛力，這種新型小球可以將離子擴(kuò)散限制在小球內(nèi)部，在劑量驗(yàn)證時(shí)可以減少劑量信息的丟失，但由于實(shí)驗(yàn)條件的限制，對(duì)于兩組不同體模的離子擴(kuò)散難以定量分析。

4.7 COMSOL模擬離子的擴(kuò)散

在模擬過程中，模擬了在調(diào)強(qiáng)放療過程中傳統(tǒng)Fricke 凝膠劑量計(jì)在輻照后Fe3+離子的擴(kuò)散情況，模型中填充傳統(tǒng)的Fricke凝膠劑量計(jì)，然后模擬離子的擴(kuò)散情況，如圖12 所示。在模擬擴(kuò)散的過程中，F(xiàn)e2+全部轉(zhuǎn)化為Fe3+，F(xiàn)e3+濃度在t=0 時(shí)為0.1 mol/m3，隨著時(shí)間的推進(jìn)，F(xiàn)e3+在模型中擴(kuò)散較為嚴(yán)重，在24 h時(shí)，離子基本擴(kuò)散完成。

Fricke小球的靶區(qū)劃分示意圖如圖13所示，截取靶區(qū)的平面，探究Fe3+濃度的變化，模擬結(jié)果如圖14所示，由圖14可知，隨著時(shí)間的遞進(jìn)，擴(kuò)散僅限在小球內(nèi)部，并沒有在相鄰的小球內(nèi)看到濃度的變化。圖15 為輻照后0 h、0.5 h 的擴(kuò)散情況，圖15 中A 區(qū)域?yàn)閮蓚€(gè)小球的邊界，可以清晰地看到，離子并沒有向左邊的小球擴(kuò)散，相反，在小球內(nèi)部，B區(qū)域離子向右擴(kuò)散。模擬結(jié)果表明，核殼結(jié)構(gòu)可以將離子的擴(kuò)散限制在小球的內(nèi)部。

5 總結(jié)

本文采取物理限制方法，利用微流控技術(shù)制備新型核殼結(jié)構(gòu)小球，將傳統(tǒng)的硫酸亞鐵劑量計(jì)包裹起來，達(dá)到限制離子擴(kuò)散的目的。制備的小球劑量計(jì)殼層成功地將Fricke凝膠劑量計(jì)包覆。與傳統(tǒng)Fricke凝膠劑量計(jì)對(duì)比，輻照后小球劑量計(jì)可將離子擴(kuò)散完全限制在小球內(nèi)部，利用有限元方法對(duì)離子擴(kuò)散進(jìn)行模擬，模擬的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合；最終核殼結(jié)構(gòu)小球與傳統(tǒng)Fricke凝膠劑量計(jì)相比，小球劑量計(jì)在劑量驗(yàn)證方面具有巨大潛力，在實(shí)際應(yīng)用過程中，結(jié)合核磁成像技術(shù)，可以有效地讀出小球劑量計(jì)的三維劑量信息，為劑量驗(yàn)證提供新思路。