CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征病人PCI后心血管不良事件的Meta分析

譚 宇,王旭棟,朱國斌

氯吡格雷是一種血小板P2Y12受體抑制劑,與阿司匹林聯(lián)合抗血小板聚集治療可以顯著降低冠心病病人,尤其是接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的急性冠脈綜合征(ACS)病人的心血管發(fā)病率和死亡率[1]。然而,氯吡格雷作為前體物質(zhì)需要通過細胞色素P450酶(CYP)2C19生物轉(zhuǎn)化為活性代謝物與血小板膜上的P2Y12受體結(jié)合發(fā)揮臨床作用[2]。編碼CYP2C19的基因具有高度多態(tài)性,＊1表示與正常酶功能相關(guān)的等位基因,＊2和＊3表示與酶功能缺失(LOF)相關(guān)的等位基因,而＊17等位基因是增強酶功能相關(guān)的等位基因[3]。研究發(fā)現(xiàn),攜帶CYP2C19 LOF等位基因(CYP2C19＊2或CYP2C19＊3)的病人顯示氯吡格雷代謝活性降低或缺失[4-5],這導致氯吡格雷的抗血小板聚集治療效果下降,甚至可能引起主要心血管不良事件(MACE)的發(fā)生。既往多項研究描述了接受氯吡格雷治療的冠心病病人CYP2C19 LOF等位基因與不良心血管結(jié)局風險之間的關(guān)系,但結(jié)果并不一致[6]。目前,CYP2C19基因多態(tài)性與接受氯吡格雷治療的冠心病病人(尤其是PCI后的ACS病人)MACE之間的關(guān)聯(lián)仍存在較大爭議。因此,本研究采用系統(tǒng)回顧和薈萃分析評估CYP2C19基因多態(tài)性對接受氯吡格雷治療的ACS病人PCI后MACE的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(CSTJ)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時限自建庫至2021年11月30日公開發(fā)表的文獻。英文檢索詞為CYP2C19、clopidogrel 、percutaneous coronary intervention、sent、acute coronary syndrome、myocardial infarction、unstable angina。中文檢索詞為CYP2C19、氯吡格雷、經(jīng)皮冠狀動脈介入、支架、PCI、急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、ACS。對上述關(guān)鍵詞使用布爾運算符進行聯(lián)合檢索,同時對相關(guān)的參考文獻進行檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準:1)研究類型為隊列研究或隨機對照試驗(RCT)事后分析研究;2)研究對象為PCI術(shù)后服用標準雙聯(lián)抗血小板聚集治療(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)的ACS病人;3)研究報告了攜帶CYP2C19功能缺失基因的數(shù)據(jù);4)研究評估了術(shù)后隨訪臨床結(jié)果(MACE和出血事件)。排除標準:1)未評估臨床結(jié)局;2)無法提取及計算數(shù)據(jù);3)文獻質(zhì)量較差。

1.3 文獻篩選

使用文獻管理軟件EndNoteX9排除重復文獻,通過對標題或摘要進行初步篩選去除綜述、病例報告、個案報道和不相關(guān)的文獻,最后閱讀全文,依據(jù)納入與排除標準確定符合條件的臨床試驗。

1.4 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價

由2名研究者獨立提取納入文獻的詳細數(shù)據(jù),包括第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、年齡、研究設(shè)計類型等數(shù)據(jù);使用紐卡斯爾渥太華量表 (NOS)[7]評價文獻質(zhì)量,具體項目包括研究人群選擇(代表性、選擇方法、暴露的確定)、設(shè)計或統(tǒng)計分析的組間可比性以及結(jié)果測量(結(jié)果評價,隨訪的充分性),最高為9分,≥5分的文獻均可被納入本研究。遇分歧通過討論或第 3 位研究者協(xié)助解決。

1.5 終點臨床結(jié)局指標

主要結(jié)局指標為最長隨訪時間內(nèi)研究對象發(fā)生MACE,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、支架內(nèi)血栓形成、靶血管血運重建等;安全性結(jié)局指標為任何出血事件。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane Review Manager 5.4軟件進行統(tǒng)計處理。各研究間統(tǒng)計學質(zhì)性采用CochraneQ檢驗及I2評價,當P>0.1且I2<50%,表示各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應模型合并效應量;當P≤0.1 或I2≥50%,表示各研究之間異質(zhì)性較明顯,采用隨機效應模型合并效應量,由于原始數(shù)據(jù)為定性資料,統(tǒng)計指標采用風險比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)來描述效應量,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚,敏感性分析采用逐項排除法計算剩余研究的OR值。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本情況及質(zhì)量評價

共檢索出1 121篇文獻,排除重復文獻后得到667篇,瀏覽標題和摘要,排除綜述、不相關(guān)研究等文獻后剩余34篇。對剩余研究進行全文閱讀并評估文獻質(zhì)量,排除19篇后共納入了15篇[8-22],NOS評分為7～9分,涉及6 775例病人。納入研究的篩選流程及結(jié)果詳見圖1,基本信息詳見表1。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 CYP2C19基因多態(tài)性與MACE發(fā)生風險的關(guān)系

本研究中納入的15項研究[8-22]均比較了MACE發(fā)生風險的關(guān)系,涉及CYP2C19 LOF等位基因攜帶者3 930例,非攜帶者2 845例。Meta分析結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性可接受(P=0.08,I2=36%),故采用固定效應模型合并效應量,CYP2C19 LOF等位基因攜帶者與非攜帶者比較,MACE風險增加[OR=2.09,95%CI(1.63,2.67),P<0.000 01]。詳見圖2。此外,當排除參與者<200例的研究[10]時,各研究間異質(zhì)性明顯降低(P=0.15,I2=28%)。詳見圖3。

2.2.2 CYP2C19基因多態(tài)性與MACE發(fā)生風險的亞組分析

根據(jù)國籍進行亞組分析,13項研究[9-12,14-22]比較了中國人組CYP2C19 LOF攜帶者與非攜帶者MACE發(fā)生風險的關(guān)系,2項研究[8,13]比較了非中國人組MACE發(fā)生風險的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示,各組研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較小(中國人:P=0.14,I2=30%;非中國人:P=0.31,I2=5%),中國人[OR=2.31,95%CI(1.88,2.84),P<0.000 01]的MACE風險較非中國人[OR=1.34,95%CI(0.84,2.16),P=0.22]增加。詳見圖4。

根據(jù)氯吡格雷負荷劑量(術(shù)前600 mg與術(shù)前300 mg)進行亞組分析,3項研究[8-9,14]比較了高劑量組CYP2C19 LOF攜帶者與非攜帶者MACE發(fā)生風險的關(guān)系,6項研究[11-13,18-19,21]比較了常規(guī)劑量組MACE發(fā)生風險的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示CYP2C19 LOF等位基因攜帶者發(fā)生MACE的風險高于非攜帶者[高劑量:OR =1.83,95%CI(1.16,2.89),常規(guī)劑量:OR=2.36,95%CI(1.45,3.85)]。詳見圖5。

圖5 CYP2C19 LOF等位基因攜帶者與非攜帶者MACE發(fā)生風險的Meta分析森林圖(負荷劑量亞組)

2.2.3 CYP2C19基因多態(tài)性與支架內(nèi)血栓形成發(fā)生風險的關(guān)系

本研究中5項研究[10,12-13,18,20]比較了CYP2C19 LOF攜帶者與非攜帶者支架血栓形成發(fā)生風險的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.83,I2=0%),采用固定效應模型合并效應量,CYP2C19 LOF等位基因攜帶者與非攜帶者比較,支架內(nèi)血栓形成發(fā)生風險顯著增加[OR=3.07,95%CI(1.30,7.28),P=0.01]。詳見圖6。

圖6 CYP2C19 LOF等位基因攜帶者與非攜帶者支架內(nèi)血栓形成發(fā)生風險的Meta分析森林圖

2.2.4 CYP2C19基因多態(tài)性與出血發(fā)生風險的關(guān)系

本研究中 7項研究[13-15,17,19-20,22]比較了CYP2C19 LOF攜帶者與非攜帶者出血發(fā)生風險的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性(P=0.31,I2=15%),采用固定效應模型合并效應量。CYP2C19 LOF等位基因攜帶者與非攜帶者比較,出血發(fā)生風險減少[OR=0.61,95%CI(0.47,0.78),P=0.000 1]。詳見圖7。

圖7 CYP2C19 LOF等位基因攜帶者與非攜帶者出血發(fā)生風險的Meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析

通過對納入研究的OR值和樣本含量繪制MACE發(fā)生風險漏斗圖,發(fā)現(xiàn)圖兩側(cè)較對稱,提示納入研究的偏倚風險較小。詳見圖8。對納入研究進行敏感性分析,逐一剔除每項研究后,剩余研究的效應量OR值及95%CI均未發(fā)生明顯變化,提示分析結(jié)果較穩(wěn)健。

圖8 CYP2C19 LOF攜帶者與非攜帶者MACE發(fā)生風險漏斗圖

3 討 論

薈萃分析結(jié)果表明,CYP2C19基因多態(tài)性與ACS病人PCI術(shù)后的不良臨床結(jié)局有關(guān)。盡管所有病人術(shù)后均接受氯吡格雷治療,但是與未攜帶CYP2C19 LOF等位基因的病人比較,攜帶者發(fā)生MACE的風險增加。本研究結(jié)果與既往CYP2C19基因多態(tài)性與接受氯吡格雷治療的冠心病病人預后關(guān)系的分析結(jié)果相似。Jang 等[23]研究顯示,攜帶CYP2C19 LOF等位基因的病人MACE發(fā)生風險高于非攜帶者[OR =1.42,95%CI(1.13,1.78)],并且支架內(nèi)血栓形成風險高于非攜帶者[OR=2.41,95%CI(1.76,3.30)]。Mega等[24]的研究表明在接受PCI治療的病人中,攜帶CYP2C19 LOF等位基因的病人MACE發(fā)生風險高于非攜帶者[OR=1.57,95%CI(1.13,2.16)]。

本研究通過亞組分析顯示,中國人CYP2C19 LOF等位基因攜帶者出現(xiàn)不良后果的風險較高,而非中國人群的風險相對較低,但由于非中國人群研究納入文獻較少,其風險差異無統(tǒng)計學意義(P=0.22)。但之前的研究表明CYP2C19基因多態(tài)性的存在具有明顯的種族差異,亞洲人群CYP2C19 LOF等位基因的頻率遠高于西方人群,并且與西方人群相比,亞洲人群出現(xiàn)MACE的風險更高[23, 25]。另一個亞組分析顯示,使用高劑量氯吡格雷負荷治療的CYP2C19 LOF攜帶者的MACE風險與常規(guī)劑量相似,提示高劑量氯吡格雷對攜帶CYP2C19 LOF等位基因的ACS病人PCI術(shù)后預防MACE的效果并不特別明顯。這與Zhang等[26]的研究結(jié)果一致,該研究得出了在PCI后的冠心病病人中,提高氯吡格雷的負荷或維持劑量不能克服CYP2C19＊2攜帶者氯吡格雷反應變異性的結(jié)論,其原因可能是由氯吡格雷的藥物代謝動力學特點決定的,雖然氯吡格雷的活性代謝物與血小板抑制作用之間存在線性相關(guān)性,但是血小板抑制的作用效果與氯吡格雷劑量的增加并不成正比關(guān)系[27]。

臨床研究表明,新型P2Y12抑制劑(如替格瑞洛和普拉格雷)在減少接受PCI的ACS病人的不良心血管缺血性事件方面比氯吡格雷更有效[28-29]。其藥物代謝動力學不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響,可以獲得更好的血小板抑制作用效果,也因此可以顯著降低病人MACE風險[30]。但是這些研究同樣表明,其出血風險比氯吡格雷更高[28-29]。而本研究結(jié)果同樣顯示攜帶CYP2C19 LOF等位基因的病人在氯吡格雷治療期間的出血風險顯著降低。因此,臨床決策中需要考慮獲得預期抗血小板聚集療效和出血危害之間的平衡,基因檢測可能通過指導個性化抗血小板聚集治療來兼顧二者。一項多中心RCT顯示,在接受PCI的ST段抬高型心肌梗死病人中,CYP2C19基因指導的抗血小板聚集治療方法(替格瑞洛或普拉格雷治療LOF攜帶者,氯吡格雷治療非LOF攜帶者)在預防心血管血栓性事件方面并不低于替格瑞洛或普拉格雷的標準治療,并且可以減少出血風險[31]。上述結(jié)果表明,在CYP2C19 LOF等位基因非攜帶者中,氯吡格雷在預防MACE方面與替代P2Y12抑制劑一樣有效。然而另一項納入6項RCT的Meta分析并未發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因指導PCI病人抗血小板聚集治療在減少MACE風險方面無差異[RR=0.67,95%CI(0.35,1.27),P=0.22],但是有數(shù)據(jù)表明ACS 病人的 MACE 風險會降低(P<0.01)[32]。現(xiàn)有的臨床證據(jù)并不支持對冠心病病人常規(guī)檢測CYP2C19基因來指導抗血小板聚集治療[33],然而根據(jù)本研究結(jié)果,CYP2C19基因多態(tài)性對PCI后ACS病人的臨床預后影響較大,對于優(yōu)化抗血小板聚集治療也至關(guān)重要,因此,還需要進一步研究進行探索。

本研究存在的局限性:1)納入的研究都有其特定的MACE及出血定義,氯吡格雷治療的持續(xù)時間和隨訪時間也不完全相同;2)納入的研究間存在異質(zhì)性,這在一定程度上可以通過樣本量大小和國籍種族人群來解釋;3)納入研究的研究對象以我國病人為主,并且均為東亞病人,西方國家病人及其他種族病人未被納入;4)大多數(shù)納入研究的等位基因是CYP2C19＊2和＊3,其中只有3項包含了＊17,＊17和其他LOF等位基因的存在可能對結(jié)果造成一定的影響。

綜上所述,在接受氯吡格雷和PCI治療的ACS病人中,CYP2C19 LOF等位基因攜帶者發(fā)生MACE的風險顯著增加,而出血風險較低?；驒z測可能有助于優(yōu)化個性化抗血小板聚集治療方案從而改善預后。