為DNA編撰百科全書

李興

2000年6月26日，人類有史以來的第一個基因組草圖完成。2001年2月12日，中、美、日、德、法、英等6國科學(xué)家和美國塞萊拉公司聯(lián)合公布人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)人類的功能基因只有2～3萬個，數(shù)量只有人類基因組的1.5%，其余98.5%的大量基因目前還不知道其遺傳信息的角色和功能。所以過去曾一度稱那些98.5%的功能尚不明確的基因為“垃圾基因”。

但是，新的研究發(fā)現(xiàn)，所謂的垃圾基因并非垃圾，而是有著重要的功能。

DNA元件百科全書

伊薩克·牛頓早就說過，自然不行徒勞之舉，少已夠用，多則何益。既然人類約有30萬個基因，它們肯定是“天生我才必有用”，否則就不會在進(jìn)化中占據(jù)人類遺傳信息如此大的空間。

于是，在2003年人類基因組計劃全部完成之際，研究人員也啟動了另一項為DNA撰寫百科全書的艱巨任務(wù)，探索那些大量的沒有功能的基因到底有什么作用。這個計劃稱為ENCODE，意為DNA元件百科全書，也就是探明人類基因組中的DNA每個元件的功能。正如參與ENCODE項目的英國桑格研究所研究人員珍妮弗·哈羅所說，如果說人類基因組計劃提供了一張地圖，那么ENCODE計劃就是在這張地圖上標(biāo)出了各個基因的功能信息。

這個計劃的參與者包括美國、英國、西班牙等5個國家的32個實驗室的442位科學(xué)家，他們獲得并分析了超過15兆兆字節(jié)（15萬億字節(jié)）的原始數(shù)據(jù)，目前研究人員已經(jīng)在《自然》雜志發(fā)表6篇文章，在《科學(xué)》雜志發(fā)表2篇文章，在《基因組研究》雜志發(fā)表18篇文章和在《基因組生物學(xué)》雜志發(fā)表6篇文章，全面公開了ENCODE計劃的內(nèi)容?？茖W(xué)家對147個組織類型進(jìn)行了分析，以確定哪些特定的基因能開啟和關(guān)閉，以及不同類型細(xì)胞之間的基因“開關(guān)”存在什么差異。

研究人員認(rèn)為，過去所稱的垃圾DNA（基因）實際上是一個龐大的控制面板，這個控制面板至少包含有400萬個基因的開關(guān)，在這個控制面板上可以調(diào)控數(shù)以百萬計基因的活性。如果沒有這些開關(guān)調(diào)控，基因?qū)⒉荒苷９ぷ?，這些區(qū)域的基因也許就會導(dǎo)致人類患病。因此，人類基因組的基因至少80%以上都是有功能的。

“垃圾”DNA是如何起作用的？

研究人員早就發(fā)現(xiàn)，具有共同的基因未必會產(chǎn)生相同的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，關(guān)鍵在于基因能否被激活或激活的程度是強(qiáng)還是弱。例如，同卵雙生的孿生子具有完全相同的基因組，但是他們即使在同樣的生活環(huán)境下也會表現(xiàn)出不同的性格，這是因為他們的基因活性并不相同，同樣的基因，有些基因活性大，有些活性小。而基因活性的大小則由另外一些基因開關(guān)來控制，這些基因開關(guān)在過去就被視為是“垃圾”基因。

那么，“垃圾”基因是如何發(fā)揮作用的呢？研究發(fā)現(xiàn)，人類基因組中大約一半的DNA由重復(fù)性基因片段構(gòu)成，其中包括轉(zhuǎn)座子，它能換位到基因組內(nèi)的不同位置，同時還有反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，可被轉(zhuǎn)錄進(jìn)核糖核酸（RNA），之后被重整入基因組DNA。

人類基因組中最常見的重復(fù)序列是Alu，由于這種DNA序列中有限制性內(nèi)切核酸酶AluⅠ的識別序列AGCT，所以稱為Alu重復(fù)序列。Alu重復(fù)序列也是反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，它擁有超過100萬個拷貝，占據(jù)了人類基因組的大約10%。

美國愛荷華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，過去認(rèn)為無用的重復(fù)性Alu序列其實是新的外顯子的主要來源。外顯子是真核生物基因的一部分，它在剪接后仍會被保存下來，并可在蛋白質(zhì)生物合成過程中表達(dá)為蛋白質(zhì)，而且外顯子是最后出現(xiàn)在成熟RNA中的基因序列，又稱表達(dá)序列。所以，外顯子也就是功能基因或者能調(diào)控基因表達(dá)的特殊基因。

Alu是靈長類動物特異性的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，它可以制造外顯子，這些外顯子可能有助于形成靈長類動物的獨特特性。研究人員使用擁有將近600萬個探針的高密度外顯子微矩陣技術(shù)，用以監(jiān)測人類所有外顯子的表達(dá)模式。對所得數(shù)據(jù)分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)，11個人類組織中330個外顯子是來源于Alu序列。

例如，人類的一種基因SEPN1與肌肉營養(yǎng)失調(diào)有關(guān)。對比來自黑猩猩和短尾猿組織的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，一個來源于Alu的肌肉特異性外顯子是在人類和黑猩猩進(jìn)化分離后產(chǎn)生的，這個外顯子只在人類肌肉中高水平表達(dá)，但在任何其他人類組織或非人類靈長類動物組織中均不表達(dá)，因而才使人類患肌營養(yǎng)不良疾病。

讓功能基因沉默或表達(dá)

有時候，“垃圾”基因的功能更重要，因為它們是調(diào)控功能基因的基因，它們可以讓一些功能基因沉默，也可以讓一些功能基因具有很高的活性，進(jìn)行充分表達(dá)，從而產(chǎn)生功能蛋白質(zhì)?；虻恼{(diào)控手段有一種比較特殊的方式，即對功能基因進(jìn)行甲基化，如此可以讓一些功能基因沉默。相反，如果不對功能基因進(jìn)行甲基化，就有可能讓功能基因獲得表達(dá)，產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)。

有一種叫柳穿魚的花卉，大多是對稱的白色花瓣，還有小部分呈現(xiàn)為黃色五角星。一般人面對白色花瓣和黃色五角星的花時，會以為這是兩種不同的花卉，但實際上它們是同一種花卉，它們的基因是一模一樣的。之所以表現(xiàn)為不同顏色和形狀的花卉，不是因為它們的基因不同，而是因為在基因調(diào)控中有一些基因被甲基化，這些甲基化的基因就會沉默，不再表達(dá)，花朵就變成對稱的白色花瓣。而基因沒有甲基化時，這種基因就有活性，它所編碼的花的顏色和形狀也不同，成為黃色五角星花卉。

同時，研究人員發(fā)現(xiàn)了大量的由垃圾基因?qū)δ芑蜻M(jìn)行甲基化的調(diào)控?；虻募谆址QDNA甲基化，是一種對基因的修飾途徑。大量研究表明，DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達(dá)。

DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）和少量的7-甲基鳥嘌呤（7-mG），而DNA的甲基化可引起基因的失活，即沉默。

RNA也像DNA一樣攜帶著遺傳信息，研究人員最近發(fā)現(xiàn)，信使RNA（mRNA）并非像過去那樣被生物學(xué)家認(rèn)為是DNA和蛋白質(zhì)之間的簡單中介，它也會通過腺嘌呤加甲基的方式而被化學(xué)性修飾。過去認(rèn)為，mRNA只含4種核苷堿基。但是，新的發(fā)現(xiàn)表明，N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA的第五種堿基，它遍布轉(zhuǎn)錄子中。20%的人類mRNA可被常規(guī)地甲基化，5000多個不同的mRNA分子均含有N6-甲基腺苷，這意味著這種修飾可能廣泛地影響著基因如何表達(dá)。

例如，mRNA被甲基化就與肥胖有關(guān)。有一種與肥胖相關(guān)的基因稱為FTO，它能編碼一種酶，此酶能將mRNA中N6-甲基腺苷逆轉(zhuǎn)到常規(guī)腺苷。具有FTO基因突變的人有過度活化的FTO酶，引起N6-甲基腺苷水平低下，食物攝入和代謝異常，從而導(dǎo)致肥胖。全球約10億人具有FTO突變，此突變是肥胖癥及2型糖尿病的主要病因。

現(xiàn)在，研究人員正在研究mRNA的N6-甲基腺苷水平，即甲基化調(diào)控是如何與肥胖和糖尿病相聯(lián)系的，從而可以研制一些藥物以抑制FTO的活性，預(yù)防和治療肥胖和糖尿病。

所以，無用的基因并不存在，垃圾基因也并非垃圾，而是另有功能，只是過去人們不知道這些基因的作用而已。當(dāng)所有DNA元件的功能被探索清楚時，就可以撰寫出所有DNA的百科全書。

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