抗精神分裂癥藥物的研究進展

何小群

【關鍵詞】 精神分裂癥；新型；長效；天然藥物

文章編號：1003-1383（2012）06-0884-03 中圖分類號：R 749.309.17 文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1003-1383.2012.06.055

精神分裂癥是一種病因未明的精神病，多起病于青壯年，常有感知、思維、情感、行為等多方向的障礙和精神活動的不協(xié)調。該病一般無意識障礙和智力缺損，病程多遷延，同時是一種終生性疾病[1]。多年來抗精神分裂癥藥物的研究有了較大的突破，本文對研究取得的成果作一綜述。

傳統(tǒng)藥物的療效及不良反應

抗精神分裂癥藥物的研究始于傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物。該類藥物對精神分裂癥的陽性癥狀（包括思維紊亂、妄想、幻覺、運動障礙等）治療效果較好，對陰性癥狀（反應遲鈍、意識缺乏、興趣缺乏等）和認知功能受損（注意力下降、記憶障礙、執(zhí)行功能障礙等）無效，并會損害患者的認知功能；其副作用有肌張力障礙和肌強直、震顫、催乳素水平升高、體重增加、椎體外系癥狀（EPS）、靜坐不能和遲發(fā)性運動障礙（TD）。

常用的傳統(tǒng)藥物有氯丙嗪、奮乃近、氟呱定醇、氯普塞噸、氯氮平及舒必利等。

吩噻嗪類中氯丙嗪和奮乃靜為抗精神分裂癥代表藥物。抗精神病藥物時代始于對氯丙嗪具體抗精神病特性的發(fā)現(xiàn)，通過近半個世紀的臨床應用，現(xiàn)已證實傳統(tǒng)的抗精神病藥物能緩解約70%的患者的陽性癥狀，而對原發(fā)的陰性癥狀則幾乎無效[1]，氯丙嗪和奮乃近化學結構不一樣，前者側鏈為脂肪族，后者側鏈為哌嗪類，均能通過抑制中樞神經系統(tǒng)多巴胺受體，減少鄰苯二酚氨的生成，從而減輕焦慮緊張、幻覺妄想和病理性思維等精神癥狀。但臨床應用中發(fā)現(xiàn)，該類藥物能引起白細胞增高，主要是中性粒細胞與淋巴細胞構成比的增高[2]，原因可能是藥物廣泛作用于中樞神經系統(tǒng)和植物神經系統(tǒng)，而導致內分泌失調。還有導致驚厥和精神失常的報道，

提請對有基底神經節(jié)病變、帕金森病、帕金森綜合征、骨髓抑制、青光眼、昏迷、對吩噻嗪類過敏者禁用。也有報道服用過量氯丙嗪導致中毒深昏迷者，采用血液透析治療，能清除中毒藥物，既挽救了生命，又治愈了精神分裂癥[3]。

氟哌啶醇和氟哌利多為丁酰苯類藥，可用于抑制精神分裂癥的陽性癥狀、躁狂癥，有報道氟哌啶醇的長鏈脂肪酸酯還被用作長效抗精神分裂藥物，其用藥周期可以長達3～7天，可以用于因病情劇烈而抗拒服藥的患者。椎體外系反應是氟哌啶醇最突出的不良反應。氟哌啶醇與齊拉西酮相比，兩者具有同等的療效，但椎體外系反應氟哌啶醇高于齊拉西酮[4]。

氯普噻噸為噻噸類抗精神病藥的代表藥之一，與吩噻嗪類抗精神分裂癥藥物相比鎮(zhèn)靜作用較弱，但有一定的抗焦慮和抗抑郁作用，對伴有焦慮、抑郁的精神病性障礙屬于首選，適用于伴有精神運動性激越、焦慮、抑郁癥狀的精神障礙。此藥對精神分裂癥發(fā)作期間和緩解期間的幻覺、妄想、思維障礙及行為紊亂均有效，對妄想型療效更明顯。

氯氮平屬于苯氮卓類抗精神分裂癥藥物，全世界約有20多個國家使用該藥。該藥不僅對精神分裂癥陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定療效。

1966年澳大利亞精神病學家Gross和Langer首先報道氯氮平治療精神分裂癥效果良好，同時未見引起錐體外系癥狀。對興奮躁動，睡眠障礙，各種幻覺妄想及思維障礙的精神分裂癥患者療效顯著，且對難治性精神分裂癥有肯定的治療效果，但氯氮平可導致粒細胞減少，一般不作為首選藥。臨床研究表明，氯氮平與舒必利聯(lián)用有較肯定的治療效果，但可增加某些不良反應[5]。

舒必利主要特點是選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺（DA2）受體，對其他遞質受體影響較小，抗膽堿作用較輕，沒有明顯鎮(zhèn)靜和抗興奮躁動作用，且還具有強止吐和抑制胃液分泌作用。用于精神分裂癥單純型、偏執(zhí)型、緊張型及慢性精神分裂癥的孤僻、退縮、淡漠癥狀，對抑郁癥狀有一定療效。近年 ，舒必利和其它抗精神分裂癥藥物聯(lián)合使用有日益增加的趨勢。

物在提高藥物有效性和減少副作用方面的研究取得了突破。

認為新型抗精神分裂癥藥物能雙重阻斷5羥色胺和多巴胺受體，在治療劑量下不良反應少，椎體外系反應和血清催乳素不升高，對精神分裂癥患者急性發(fā)作的治療和預防及復發(fā)的維持治療，效果優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物，而且椎體外系癥狀、遲發(fā)性運動障礙等副作用小。

目前研制出來的抗精神分裂癥新型藥物有利培酮、奧氮平、奎的平和齊拉西酮等四種。利培酮是新型非典型抗精神分裂癥藥物，對多巴胺D2受體5HT受體具有平衡拮抗作用，該藥在引發(fā)錐體外副作用方面比通常所使用的藥物為低，它不但能扭轉因用氟哌啶醇而引發(fā)的遲發(fā)性運動障礙，而且引發(fā)粒細胞缺乏癥的風險不大，已成為第一線抗精神病藥物，可以認為本品的問世與開發(fā)是治療急慢性精神分裂癥藥物研究的一個新進展[6]。隨著抗精神分裂癥藥物品種的增多，合理使用該類藥物已成為一個重要的問題。根據(jù)藥物經濟學原理和方法，合理用藥要盡量以低的成本獲得最佳的治療效果。臨床研究結果表明，利培酮的藥物成本及治療效果優(yōu)于齊拉西酮，且其費用較低，但利培酮的不良反應發(fā)生率較高[7]。

奧氮平化學結構和藥理作用特點與傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥氯氮平十分相似，是在前一代治療藥物氯氮平的基礎上研制的。精神分裂癥與腦內多巴胺受體與5羥色胺受體失衡有著密切的聯(lián)系，奧氮平的治療作用正是來自于它對這人腦中兩類受體的作用，主要用于治療精神分裂癥的陽性癥狀，對陰性癥狀有部分療效。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，奧氮平對首發(fā)精神分裂癥顯效率達80%[8]，在對難治性精神分裂癥研究中，40%的病人服奧氮平治療有效，且耐受良好，對曾用氯氮平出現(xiàn)粒細胞減少的病人血象也無影響[9]，認為對使用氯氮平因粒細胞減少而停藥者，可換用奧氮平。

奎的平由英國zeneca公司于1985年研制成功，它是一種二苯二氮卓類衍生物，以富馬酸形式存在，安全性較高，幾乎不影響EPS和不引起催乳素升高[10]。2001年在中國上市，現(xiàn)在美國、加拿大、日本、歐洲大部分國家和其他70多個國家，都采用該藥治療精神分裂癥及相關的精神病。

隨著對抗精神分裂癥藥物研究的日趨深入，有雙重作用的新型齊拉西酮研制成功，該藥經美國食品藥品監(jiān)督管理局批準在全球上市。國內外許多臨床研究表明，其對精神分裂癥陽性、陰性癥狀以及認知障礙患者均有良好的治療效果，患者耐受性、依從性較好。

對女性月經和體重的影響小于傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物，不增加催乳素水平，不產生嗜睡、頭痛、閉經溢乳綜合征等，皮疹也少見，在一定程度上減少了復發(fā)率，減輕了患者的經濟負擔，適合作為女性精神分裂癥治療的一線用藥[11]。

齊拉西酮最顯著的優(yōu)點是不會引起肥胖，長期服藥對老年患者血栓事件的影響較少，因此，對肥胖以及有心腦血管疾病的老年患者，使用齊拉西酮可以提高臨床安全性[12]。

長效抗精神分裂癥注射劑的臨床應用

精神分裂癥的治療，是一個長期的過程，患者對口服制劑依從性不佳，且口服制劑療效差時，注射劑與口服給藥相比，具有避免首過效應，胃腸道反應低等優(yōu)點，不失為一種有效的替代方法。長效抗精神病注射劑始于20世紀60年，它提供了替代口服藥物治療精神分裂癥的經驗，認為此法可充當長程治療計劃的常規(guī)選擇[1]。從臨床觀點出發(fā)，開發(fā)研究副反應小、安全性大、服用方便、管理簡單、患者依從性好的新型長效制劑是精神分裂癥治療的一個方向。

注射劑在精神分裂癥的長期治療中，既節(jié)約了衛(wèi)生經費，又利于患者非住院化和門診治療。在研發(fā)新的非典型口服抗精神分裂癥藥物時，應該同樣重視具有臨床優(yōu)點的注射劑開發(fā)。目前開發(fā)并應用于臨床的氟奮乃靜癸酸酯

和利培酮長效注射劑兩種。氟奮乃靜癸酸酯為氟奮乃靜的長效酯類藥物，這些脂化的化合物在人體不同的脂肪庫中緩慢釋放，可被血液中的血脂酶水解為游離脂肪酸而具有活性，活性藥物可與受體結合，或由肝、腎代謝滅活、排泄。氟奮乃靜癸酸酯的作用主要與阻斷腦內多巴胺受體（DA2）有關，抑制網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)而有鎮(zhèn)靜作用，止吐和降低血壓作用較弱。氟奮乃靜癸酸酯具有長效精神病藥物的特點：①常用于不依從服藥病人；②對陽性癥狀療效好；③劑量稍大即出現(xiàn)明顯的錐體外系反應[13]。其不良反應與奮乃靜相似，但有報道應用氟奮乃靜癸酸酯治療2.5年后出現(xiàn)兔唇綜合征[14]。

2003年10月，美國食品藥品管理局批準利培酮長效注射劑可用于精神分裂癥，該藥結合了新型藥物和長效制劑的雙重優(yōu)勢，利培酮長效注射劑以粉末形式存在， 以一定溶媒稀釋成懸浮狀態(tài)后給病人肌內注射，3 周后逐漸起效，但急性癥狀的精神分裂癥病人不宜單獨使用，應等急性或嚴重癥狀控制后，才開始用利培酮長效注射制劑治療[13]。由于利培酮長效注射劑是水溶性的，不必按照Z字軌道注射，而且很少有疼痛或注射部位炎癥發(fā)生。安全，有效、耐受性好。

天然藥物治療的獨特優(yōu)勢

在我國精神疾病負擔排在疾病負擔的第1位，其中精神分裂癥居精神疾病的首位（占37.5%），藥品費用在醫(yī)療費用中所占的比重一直居高不下，因此，研究抗精神病藥物的療效與費用之間的關系非常必要[16]。

精神科臨床最常用的抗精神分裂癥藥物如利培酮、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮的藥物經濟學分析顯示，4種抗精神病藥物的療效基本相似。在治療精神分裂癥方面與其他3種藥物相比，利培酮最具經濟性，適合中國國情；齊拉西酮綜合成本及效果較好，不良反應最少[16]。

可見，用藥決策應同時考慮藥物成本、效果、不良反應、患者依從性、患者的病情和生活質量。

天然藥物治療精神分裂癥具有獨特的優(yōu)勢。從天然藥物開發(fā)成藥的先導物是新藥研究的一個重要方面，特別是治療疑難雜癥的藥物更寄希望于天然藥物。精神分裂癥屬于中醫(yī)學癲狂證范疇，其病機與氣、血、痰、火有關，治療上一般采用瀉火滌痰，行氣活血、疏肝理氣等法。在抗精神分裂癥的天然藥物開發(fā)中發(fā)現(xiàn)，一些中草藥如茯苓、柴胡、梔子，礦石藥如生石膏、大黃、芒硝等及動物藥全蝎、蜈蚣等適當配伍，煎煮服用具有改善精神分裂癥癥狀的作用。針對長期服用抗精神病藥物可能有不同程度的體重增加，六君子湯具健脾溫運之功，可用來治療抗精神分裂癥藥物所致脾胃氣虛、痰濕停聚之弊，從而達到消胖減肥的目的[17]。

同時研究還發(fā)現(xiàn)，改變藥物治療方式，如聯(lián)合用藥取代單藥治療，可以獲得更好的療效，這也是目前研究熱點之一。近年來，中西療法用于抗精神分裂癥治療有了初步結果。據(jù)報道，牛黃寧宮片、龍膽瀉肝丸聯(lián)合西藥治療精神分裂癥療副作用減少，礞石滌痰湯聯(lián)合西藥治療精神分裂效果優(yōu)于單純西藥治療。

綜上所述，對于抗精神分裂癥藥物的研究，在許多領域和方向積累了大量經驗，取得了可貴的突破，但這離精神分裂癥的最終控制還有很長的一段路程。中國有豐富的天然藥物資源，是我們難得的寶貴財富，可以借鑒中醫(yī)中藥理論的精華，走出一條中藥或中西藥結合治療精神分裂癥的新路。同時，在高科技發(fā)展的基礎上，開發(fā)療效好，副作用少的新劑型，亦有利于促進抗精神分裂癥藥物的研發(fā)和創(chuàng)新。可以堅信，攻克精神分裂癥這個難題是必然趨勢。

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（收稿日期：2012-06-13 修回日期：2012-12-08）

（編輯：崔群飛）