臨床運用附子的毒性問題研究

顧蘅

摘 要：云南地處低緯高原地區(qū)，附子（即附片）使用的頻率很大，特別在本院運用附子的的患者及用量都很大，吳榮祖主任在診療時用量更為突出。同時由于附子屬于回陽救逆藥，治療風(fēng)濕寒痹及寒濕這一類的病癥醫(yī)生多用附子。臨床使用證實療效極佳。但由于其本身具有毒性，所以使用時應(yīng)加以注意。本文是筆者在10余年工作中對此藥毒性的一點研究，希望能給臨床醫(yī)師提供一點參考，同時減少用藥中的不安全因素及不良反應(yīng)，僅供大家參考。

關(guān)鍵詞：附子；毒性問題；臨床運用

中圖分類號：R285.1

文獻標識碼：A

文章編號：1007-2349（2012）07-0082-02

附子為毛莨科植物烏頭的子根，性微辛、大熱、有毒，歸心、腎、脾經(jīng)，具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛之功效，被譽為“回陽救逆第一品藥”。該植物全株有毒，以根頭最毒。附子的毒性成份烏頭堿，能溶于水與乙醇，毒性極大，口服0.2mg即為中毒劑量，產(chǎn)生中毒癥狀其結(jié)晶2～4mg即可以致死。在臨床中一些中毒者的癥狀表現(xiàn)為頭暈、嘔吐、四肢麻痹，嚴重者可致神志不清。附子在煎煮時應(yīng)該用開水先煎4 h，要嚴忌生冷豆類食物。如果煎煮時間不夠，則會中毒。附子中毒有時還與煎煮的水溫有關(guān)，如水溫有所下降，也會導(dǎo)致中毒。所以下面筆者就將自己多年來接觸附子的臨床毒性研究分幾點來闡述。

1 附子的毒性與來源有關(guān)

1.1 附子的毒性與其來源地區(qū)密切相關(guān) 不同地區(qū)的附片毒性測定可相差8倍之多，如臨床上曾有服用云南騰沖所產(chǎn)附子9g而中毒的報道，究其因是云南騰沖所產(chǎn)較四川附片毒性大18倍。附子的采摘季節(jié)，各地因客觀條件不同，挖掘時間有早有晚，一般烏頭栽至次年6～7月收獲，傳統(tǒng)認為以夏至到小暑問采集的質(zhì)量較好。日本學(xué)者對制附子末的質(zhì)量與藥理學(xué)研究結(jié)果表明，9～10月采集的附子其總生物堿、次烏頭堿及烏頭堿含量高并且穩(wěn)定，烏頭堿在11月可達最高峰值。

1.2 附子的毒性與品種及采摘季節(jié)有關(guān) 因不同產(chǎn)地，不同采收時間，有時對藥物的毒性影響頗大。唐《新修本草》所謂：“離其本土，則質(zhì)同而效異；乖于采摘，乃物是而實非。”附子主產(chǎn)于四川省江油市（中壩），即道地藥材川附子的產(chǎn)地。這里生產(chǎn)和加工附子的歷史悠久、資源豐富、質(zhì)優(yōu)良、療效高、馳名中外，故日本醫(yī)藥界有人稱贊“中壩附子有起死回生之功。”

2 附子的毒性與炮制方法有關(guān)

2.1 附子的分類 附子在臨床上根據(jù)其不同的炮制方法分為：黑附片、白附片、黃附片及淡附片、炮附片。其中黑附片是未去皮的附子，本院藥房用的即是黑附片。黑附片由于未去皮，所以味微苦，入煎劑藥效比白附片要好，而白附片去皮，如果煮藥膳則是白附片口感更好。但炮附片幾乎就不用。而淡附片在本院藥房里沒用飲片，而是用的淡附片顆粒，淡附片可引藥入腎經(jīng)，對腎陽虛衰的患者效果極佳。

2.2 各種炮制方法對附子藥理作用及其毒性的影響 隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，附子從最初的生用，逐步發(fā)展為火制、水制、水火共制后又衍生出許多加輔料共制或復(fù)合炮制方法，近年更有用微波炮附子或?qū)⒏阶又瞥深w粒等方法?，F(xiàn)在全國各地共有20多種方法，使用的炮制輔料也不盡相同。附子的主要成分為烏頭生物堿類，藥理研究表明，雙酯型烏頭堿毒性最強，苯甲酰單酯型烏頭堿毒性較小，烏頭原堿類毒性很弱或幾乎無毒性。其中雙酯型二萜類生物堿：烏頭堿中烏頭堿、次烏頭堿是附子中的主要毒性成分，又是其鎮(zhèn)痛抗炎的有效成分。去甲烏藥堿和去甲豬毛菜堿為附子中的水溶性強心成分。

2.2.1 炮制后可降低其毒性 附子炮制后由于雙酯型烏頭堿類成分的分解使其毒性降低，但其鎮(zhèn)痛、抗炎作用仍然很明顯，但炮制太過，水解完全，則藥效降低。附子毒性的降低與其總生物堿含量無關(guān)，只決定于毒性強的雙酯型烏頭堿的分解或水解程度。附子藥效的強弱亦與雙酯型烏頭堿的水解程度有關(guān)。

2.2.2 加熱炮制對附子確有一定的減毒作用 現(xiàn)已證明附子中的劇毒物——雙酯類烏頭堿遇高熱易被破壞，分解為毒性較小的生物堿，可見古代醫(yī)家用火來處理附子，確有一定的科學(xué)道理?；鹬品ú坏芙档透阶拥亩拘?，而且在避免有效成分的流失，保存藥效等方面都有很大好處。其缺點是去毒的程度很難掌握，并容易燒焦、燒壞藥材。

2.2.3 附子的毒性與煎煮時間和溫度有關(guān) 本院制劑室曾做過附子顆粒，發(fā)現(xiàn)在附子煎煮過程中有時擔(dān)心煎煮時間不夠引發(fā)中毒，稍微延長煎煮時間（大于4 h），將溫度控制在一個稍高的溫度，那么再加上半小時的烘干，此一批藥在臨床上使用后，患者反映藥力不夠。但有時如果煎煮時間和溫度控制的精準，在臨床上使用后往往得到患者好評。同時也有人經(jīng)研究證明，烏頭堿經(jīng)120℃，30處理后，毒性雖然下降，但鎮(zhèn)痛和消炎的作用也隨之降低。長時間（90 rain）的加壓蒸制對附子的藥效影響如何，有待更進一步的研究?？梢姼阶拥呐谥朴盟啤⒅笾撇⒉豢扇?，火制、蒸制法也存在不少問題，亟待改進?，F(xiàn)有人采用定時、控溫、除雜、制顆粒等工藝，可使附子減低毒性并使附片總生物堿含量大大提高。但其工藝是否會引起有效成分的丟失，還待進一步研究。云南中醫(yī)學(xué)院楊國強教授曾經(jīng)研究并試驗過用冷水煮附子，將冷水煮至沸點時放入附子，并且保持在此溫度，服用附子后未見中毒，且療效穩(wěn)定，說明煎煮附子的水溫至關(guān)重要。

2.2.4 傳統(tǒng)煎煮時間與現(xiàn)代煎煮時間的差異 傳統(tǒng)煎煮附子通常都是開水先煎4 h，煎至口嘗無麻辣感為宜，再投入其他藥物，以減弱其毒性。即使是不宜久煎的解表劑攻下劑，也應(yīng)先煎附子。但現(xiàn)在臨床上有些醫(yī)師叫患者入湯劑前先煎30～60min，用量較大時久煎1 h以上，但經(jīng)過臨床實踐，藥房經(jīng)問詢患者發(fā)現(xiàn)，有少數(shù)患者在服用時偶有麻舌感，曾有不良反應(yīng)事件發(fā)生。所以經(jīng)藥理試驗證實，附子中所含的生物堿毒性較大，但毒性成分遇熱能分解，較長時間的浸泡和煎煮能將其水解成毒性較小的苯甲酰烏頭原堿類生物堿，進而分解為毒性更小的烏頭原堿類生物堿，從而降低其毒性。所以藥師應(yīng)該叫患者嚴格按正規(guī)的、安全的方法去煎煮附片，以避免醫(yī)療事故的發(fā)生。

3 附子的毒性與醫(yī)生的臨床用藥有關(guān)

3.1 醫(yī)生的用藥劑量 附子的劑量，在本草書籍中以1.5g為起點，9g為最高量；《中藥大辭典》煎湯內(nèi)服劑量為3~9g，藥典規(guī)定劑量為3～15g?，F(xiàn)在臨床的常規(guī)用量是3～15g，病情不同則劑量有異，如作藥引加強補藥作用時，用1.5~4.5g便可；用作強心、溫中散寒止痛，用4.5~9.0g；只在救治虛脫休克時，才用大劑量。熟附片的常用劑量為3～9g，中毒劑量為15~60g。一些名老中醫(yī)對于附子的劑量有其用藥經(jīng)驗。如許信國主張：炮附子偏小劑量為10～13g，如用常規(guī)劑量不能取效，而辨證確為虛寒的附子證，可逐漸增用量至30~60g。岳美中老先生臨床上“若治療虛寒性慢性疾患時，用炮附子1.5～5g可望有效，取其頑痛作用則須6~9g才有效”。近人樊天徒氏則指出：慢性病用附子固不必大量，須連續(xù)用之，始可奏效。對從未服過附子的初診患者，宜從小量開始逐漸加量至顯效為度。其用附子經(jīng)驗：強心9～ 12g，急性心衰用生附子9g。但由于云南海拔高，附子可用到1劑藥200g。在本院門診現(xiàn)在用附子的醫(yī)師逐漸增多，并且劑量大小各不相同，本院門診處方統(tǒng)計中一個常開附子的醫(yī)師平均一下午可接診30個患者，其30張?zhí)幏街忻總€患者用附子一劑藥最高可達80g，最少用30g，且附子多是合桂枝湯或麻黃杏仁湯。也有皮膚科醫(yī)師用附子配以治療一些疾患，如唇炎及一些免疫力下降引起的皮膚疾病。筆者曾看見過一些外院醫(yī)師用附子不同常理，處方上用附子15g，卻不注明另包先煎，并告知患者與藥同煮30min，其認為所用附子劑量小，不會導(dǎo)致中毒。但筆者認為這種說法未免有些牽強，因為除了個體差異外，附子在煎煮30min后雙酯型烏頭堿不可能完全水解，可能會引發(fā)服用者中毒，不可取。而本院用附子最擅長的吳氏，用附子的劑量可達每劑藥100g，且在其所用基本方中多配以骨碎補、炒續(xù)斷、炮姜或干姜、炙甘草、苡仁、砂仁、茯苓、陳皮這些藥。使用后治療結(jié)果事半功倍，在煎煮時吳氏醫(yī)師是按傳統(tǒng)煎煮方法告知患者，未見患者有附子的不良反應(yīng)發(fā)生。所以更加證明了附子的毒性的確與其所用劑量無關(guān)。

3.2 附子的毒性與臨床醫(yī)師配伍有關(guān) 附子要用到恰到好處、又不引起中毒，筆者認為配伍相當(dāng)重要。又如：十八反中有云：烏頭“反半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及；惡藜蘆?！鼻遗c麻黃、吳茱萸、威靈仙、蟾酥、羅布麻、山楂等配伍時應(yīng)小心謹慎。但吳氏醫(yī)師在治療一些風(fēng)濕寒痹方中用制川烏、制草烏（或附子）各100g，另外還配以法半夏給予治療，用后效果良好，患者并未中毒。筆者發(fā)現(xiàn)在吳榮祖主任的門診處方中都配以炙甘草（蜜炙）10g，現(xiàn)在究其用藥原因應(yīng)是甘草和蜂蜜可以解附子之毒。

4 結(jié)語

附子用之不當(dāng)可以導(dǎo)致中毒，但俗話說：“是藥三分毒”，藥物治病，因毒為能。故在臨證用藥時，首先強調(diào)的不是藥物的有毒或是無毒，而在于辨證是否準確，用藥是否對證。只要辨證準確，用藥對證，配伍得當(dāng)，即可化毒為利；反之，即便是一般無毒的藥物，用之亦有害。如水之能載舟，亦能覆舟。正如《醫(yī)法園通》中所謂：“病之當(dāng)服，附子、大黃、砒霜，皆是至寶；病之不當(dāng)服，參、芪、鹿茸、枸杞，都是砒霜。