一顆美國(guó)膠囊的監(jiān)管

孫卓

對(duì)于全球制藥業(yè)來(lái)說(shuō)，1931年一項(xiàng)不起眼的發(fā)明，有著特別的價(jià)值。

那年在美國(guó)，在一家名為帕克—戴維斯（Parke-Davis）的公司——一度也是全球最大的制藥企業(yè)，工程師阿瑟·科爾頓成功地設(shè)計(jì)和制造出一套自動(dòng)設(shè)備。它能夠同時(shí)制造膠囊的囊身和囊帽，然后把它們組裝起來(lái)。

世界上第一粒機(jī)制明膠硬膠囊由此誕生，藥用膠囊的自動(dòng)化生產(chǎn)時(shí)代開(kāi)始了。制藥企業(yè)再也不用像在膠囊手工制作時(shí)代那樣，擔(dān)心膠囊的斷貨了。時(shí)至今日，空心膠囊的生產(chǎn)線(xiàn)仍然是基于科爾頓的設(shè)計(jì)來(lái)改進(jìn)的。

81年過(guò)去了，帕克—戴維斯公司早已被藥業(yè)巨頭輝瑞收購(gòu)。而帕克—戴維斯旗下主要的膠囊制造廠Capsugel公司，也隨著輝瑞的擴(kuò)張而在全球——包括中國(guó)蘇州設(shè)廠制造藥用膠囊。

與第一粒機(jī)制明膠硬膠囊同一年誕生的Capsugel公司，其全球總部設(shè)在美國(guó)新澤西州，生產(chǎn)處方藥、非處方藥及保健品所需的膠囊。如今，Capsugel公司每年為全球生產(chǎn)約1900億顆膠囊，包括明膠硬膠囊、液體填充膠囊等，占全球市場(chǎng)的約50%。

在膠囊質(zhì)量安全成為公眾關(guān)注話(huà)題的當(dāng)下，機(jī)制明膠硬膠囊的“鼻祖”如何保證其生產(chǎn)出的每一顆膠囊都是安全的，成為可供同行借鑒的經(jīng)驗(yàn)。

簽約前檢測(cè)供應(yīng)商廠房設(shè)備

Capsugel的主頁(yè)上稱(chēng)，該公司在全球擁有超過(guò)300名工程師、50名科學(xué)家和2800多名員工。記者查閱資料發(fā)現(xiàn)，該公司在全球9個(gè)國(guó)家開(kāi)設(shè)膠囊廠，如此算下來(lái)，其每家工廠的人數(shù)不超過(guò)350人，生產(chǎn)的自動(dòng)化程度相當(dāng)高。而所有這些工廠的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，都源自Capsugel在美國(guó)惟一的工廠。

這家位于南卡羅來(lái)納州的工廠質(zhì)保主管杰瑞·雷恩特茲（Jerry Rentz）接受記者采訪(fǎng)時(shí)表示，采買(mǎi)明膠的過(guò)程是決定膠囊是否安全、達(dá)標(biāo)的一個(gè)重要因素。

“確保成品膠囊達(dá)到安全標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)重要前提，就是購(gòu)買(mǎi)明膠的過(guò)程要嚴(yán)格遵照安全標(biāo)準(zhǔn)。我們所有的明膠供應(yīng)商都要保存一切相關(guān)的文件供檢查，這樣才能讓原材料的所有來(lái)源都有據(jù)可查”，雷恩特茲說(shuō)，“我們有自己的明膠認(rèn)證體系，任何明膠生產(chǎn)商都要通過(guò)多道程序才有資格成為我們的明膠供應(yīng)商。”

雷恩特茲告訴本報(bào)記者：“在每個(gè)階段中，都有必需的步驟對(duì)明膠供應(yīng)商進(jìn)行完整和清楚的質(zhì)量檢測(cè)。甚至在這個(gè)供應(yīng)商為我們生產(chǎn)明膠之前，他們的廠房、設(shè)備和原料都必須通過(guò)我們的檢測(cè)，符合標(biāo)準(zhǔn)后才可以進(jìn)行生產(chǎn)?！?/p>

接下來(lái)的程序是：在供應(yīng)商生產(chǎn)出明膠后，明膠必須達(dá)到和符合Capsugel的質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)，才能最終同Capsugel簽署供貨合同，成為Capsugel的明膠供應(yīng)商。

FDA利器——483報(bào)告

雷恩特茲表示，美國(guó)的膠囊生產(chǎn)監(jiān)管體系非常嚴(yán)格，受到地方政府、州、聯(lián)邦的多層監(jiān)管，并且還要受到國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（IPEC）、醫(yī)藥質(zhì)檢組織（PQC）以及美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)（NSF）等第三方機(jī)構(gòu)的監(jiān)督和檢查。

最重要的是，美國(guó)膠囊企業(yè)的一切生產(chǎn)活動(dòng)必須得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的認(rèn)證。如果FDA在檢查中發(fā)現(xiàn)任何一道工序沒(méi)有達(dá)到FDA的質(zhì)量安全標(biāo)準(zhǔn)，就會(huì)當(dāng)場(chǎng)把這家工廠的問(wèn)題寫(xiě)入一份483報(bào)告。

483報(bào)告也稱(chēng)缺陷報(bào)告、現(xiàn)場(chǎng)觀察報(bào)告，它是FDA檢查人員根據(jù)cGMP（動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范），對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中所發(fā)現(xiàn)的不符合cGMP之處列出的問(wèn)題清單。FDA檢查人員必須向生產(chǎn)商的負(fù)責(zé)人當(dāng)面宣讀這份報(bào)告，以確保對(duì)方清楚FDA的結(jié)論，再由生產(chǎn)商自行決定下一步要采取怎樣的整改行動(dòng)。

對(duì)于被開(kāi)具483報(bào)告的醫(yī)藥企業(yè)，F(xiàn)DA要求其在15個(gè)工作日內(nèi)就483報(bào)告內(nèi)的事項(xiàng)作出回復(fù)，否則FDA有權(quán)發(fā)出警告信?？梢韵胂?，沒(méi)有哪家企業(yè)希望自己的名字出現(xiàn)在警告信中。

藥廠自檢進(jìn)口膠囊

根據(jù)FDA最新公布的數(shù)據(jù)，2005年-2011年，按金額算，美國(guó)從國(guó)外進(jìn)口的醫(yī)藥、保健用品增長(zhǎng)了13％。在美國(guó)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，用于成品藥的原料也有80％需要進(jìn)口。

FDA上個(gè)月公布了一份《全球?qū)嵺`報(bào)告》，目的就是加強(qiáng)對(duì)各類(lèi)進(jìn)口食品、藥品等商品的監(jiān)管和檢測(cè)。目前，F(xiàn)DA的監(jiān)管，直接或間接涉及全球150個(gè)國(guó)家和地區(qū)的13萬(wàn)家貿(mào)易商，以及30萬(wàn)家外國(guó)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)。但專(zhuān)家認(rèn)為，對(duì)于藥品特別是膠囊等原材料來(lái)源涉及多個(gè)供應(yīng)商的藥品原料，F(xiàn)DA的監(jiān)管仍然存在安全漏洞。

“醫(yī)藥領(lǐng)域越來(lái)越全球化。美國(guó)的成品藥中，很多組成部分都是從國(guó)外進(jìn)口的，膠囊也是這樣。FDA對(duì)生產(chǎn)出來(lái)的成品藥會(huì)進(jìn)行檢測(cè)，但對(duì)進(jìn)口膠囊的成分進(jìn)行的檢測(cè)卻很少?！泵绹?guó)皮尤健康組織（Pew Health Group）醫(yī)藥項(xiàng)目主管亞倫·庫(kù)克爾（Allan Coukell）告訴記者，“所以，保證所用的膠囊符合安全標(biāo)準(zhǔn)，這一責(zé)任更多的是由制藥公司來(lái)承擔(dān)。對(duì)美國(guó)的制藥公司來(lái)說(shuō)，確保其使用的原材料安全可靠也就至關(guān)重要。就膠囊而言，最重要的是確保明膠中的重金屬含量不超標(biāo)?！?/p>

如今，膠囊在藥品和保健品生產(chǎn)領(lǐng)域獲得了廣泛的使用。與其他劑型相比，硬膠囊能有效掩蓋藥物的氣味，易于吞服，其多樣的顏色和易于在上面印字，也使得藥物更易辨識(shí)。

一般說(shuō)來(lái)，膠囊劑使用的輔料平均為4種，明顯少于片劑的8種-9種。膠囊劑的檢測(cè)項(xiàng)目也較少。因此，比起片劑來(lái)，膠囊劑的研發(fā)時(shí)間至少縮短半年。

膠囊劑的生產(chǎn)成本也較低。與片劑相比，硬膠囊劑的生產(chǎn)車(chē)間具有操作人員少、交叉污染風(fēng)險(xiǎn)低、工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)工序少、所需輔料單純、成本低等優(yōu)勢(shì)。據(jù)估計(jì)，硬膠囊劑的綜合成本比片劑要低25%-30%。

但庫(kù)克爾表示，膠囊的幾個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中，任何一個(gè)環(huán)節(jié)都有可能出現(xiàn)質(zhì)量安全隱患，這包括用于提取明膠的原材料、生產(chǎn)明膠的過(guò)程，甚至成品最后包裝的環(huán)節(jié)。由于FDA不對(duì)從國(guó)外進(jìn)口的成品膠囊進(jìn)行檢測(cè)，因此美國(guó)的制藥商必須自己嚴(yán)格把關(guān)，確保用料的安全可靠。

“明膠是從食肉動(dòng)物骨頭的蛋白質(zhì)中提取的。你從便宜的原材料中也能提取出這種蛋白質(zhì)——比如皮革，但是從皮革中提取的蛋白質(zhì)含有重金屬，所以只能做工業(yè)用途?！睅?kù)克爾說(shuō)。

他表示，很多美國(guó)制藥公司都從國(guó)外進(jìn)口藥品原料，而FDA又無(wú)法“事必躬親”進(jìn)行監(jiān)管，這為美國(guó)的藥品市場(chǎng)增加了很多安全隱患。

“檢測(cè)很重要，監(jiān)管也很重要。但最重要的還是行業(yè)本身的安全意識(shí)。因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題，所造成的后果將是災(zāi)難性的。” 庫(kù)克爾說(shuō)。