中藥周期療法對體外受精-胚胎移植失敗患者子宮內(nèi)膜厚度影響的研究

高志云，高修安，馬文敏，韋德湛，劉 瑩

(佛山市婦幼保健院 綜合科，廣東 佛山 528000)

自從1978年世界首例試管嬰兒誕生以來,以體外受精-胚胎移植(IVF-ET)為代表的輔助生殖技術(shù)(ART)在全世界迅速發(fā)展。當(dāng)前IVF-ET的妊娠率約為30%～50%，而獲得試管嬰兒成功率僅為15%～30%。主要影響因素有：1)卵子的數(shù)量和質(zhì)量；2)胚胎著床問題；3)妊娠的維持。目前促排卵及獲得優(yōu)質(zhì)胚胎方面有了明顯的提高，但對胚胎著床問題的內(nèi)膜容受性方面卻改善不明顯。當(dāng)前子宮內(nèi)膜容受性的臨床指標(biāo)多采用超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜的類型、厚度及血流灌注情況來評估[1-3]。課題組分別從以上3個方面進(jìn)行了臨床研究,本篇主要從子宮內(nèi)膜厚度方面來報道。本研究通過利用中藥周期療法對體外受精-胚胎移植(IVF-ET)失敗患者子宮內(nèi)膜厚度<8 mm者為研究對象進(jìn)行觀察,探討中藥周期療法對子宮內(nèi)膜厚度及容受性的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2009年10月-2011年7月在我院輔助生殖中心行IVF-ET失敗子宮內(nèi)膜厚度<8 mm的患者42例，隨機(jī)分為2組，中藥周期療法治療組和對照組，各21例。2組間一般臨床資料數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)24歲≤年齡≤38歲；2)行1次以上IVF-ET失敗的患者，繼續(xù)在本院行IVF-ET，至少有2個Ⅰ級或Ⅱ級冷凍胚胎可供移植；3)接受使用中藥治療者；4)卵巢功能可，內(nèi)分泌激素正常的患者；5)月經(jīng)規(guī)則，前1次IVF-ET中有正常排卵的患者；6)男方精液3次均正常。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 染色體異常，免疫性不孕，男方因素不孕，子宮畸形，全身性疾病，卵巢功能低下的患者，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4 治療方法 將符合條件的病例分為中藥治療組和對照組。

1.4.1 治療組 在IVF-ET失敗月經(jīng)來潮后開始中藥人工周期療法。把1個月經(jīng)周期分為3個階段：卵泡期、排卵期、黃體期。分別按月經(jīng)周期行中藥治療。

卵泡期方(月經(jīng)第5～12天)：黨參20 g，淮山藥30 g，茺蔚子15 g，菟絲子15 g，丹參12 g，香附12 g，何首烏15 g，女貞子12 g，熟地黃20 g，肉蓯蓉10 g。

排卵期方(月經(jīng)第13～17天)：丹參12 g，赤芍12 g，山茱萸10 g，澤蘭10 g，香附10 g，女貞子15 g，菟絲子15 g，烏藥15 g，木香10 g。

黃體期方(月經(jīng)第18～28天)：龜板10 g，菟絲子15 g，桑寄生15 g，肉蓯蓉10 g，續(xù)斷10 g，淫羊藿15 g，香附12 g，仙茅10 g，巴戟10 g。

以上中藥制劑均由本院制劑室統(tǒng)一提供，日1劑,分2次服用。療程為3個月經(jīng)周期，療程結(jié)束后進(jìn)行胚胎移植周期治療。

1.4.2 對照組 在IVF-ET失敗后休息3個周期，亦進(jìn)入胚胎移植周期治療。2組均按照本院輔助生殖中心常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方案，進(jìn)行胚胎移植，并給予黃體支持。胚胎移植后14 d測血尿HCG，定期隨訪，B超了解妊娠胎數(shù)。

1.5 觀察指標(biāo) 1)子宮內(nèi)膜厚度：記錄所選病例前后2個IVF-ET周期中HCG日及胚胎移植日的子宮內(nèi)膜厚度。監(jiān)測方法：采用彩色超聲診斷儀，用陰道探頭，測量子宮內(nèi)膜厚度時取子宮矢狀面能清晰顯示宮內(nèi)口至宮底內(nèi)膜形態(tài)時，測量內(nèi)膜基底層與肌層交界處前壁到后壁之間的最大距離。為了減少誤差,對超聲人員及設(shè)備相對固定。2)臨床妊娠血、尿HCG及超聲監(jiān)測。

2 結(jié)果

2.1 2組HCG注射日、胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度 見表1。

表1 2組HCG注射日、胚胎移植日子宮內(nèi)膜發(fā)育情況(±s) mm

2.2 2組臨床妊娠情況比較 見表2。

表2 2組臨床妊娠情況比較 例

3 討論

受精卵著床成功的關(guān)鍵是子宮內(nèi)膜容受性與受精卵發(fā)育同步,IVF-ET周期中促排卵藥的使用，一方面可以誘發(fā)多個卵泡發(fā)育成熟，受精后獲得多個可供選擇的優(yōu)質(zhì)胚胎供移植；另一方面，促排卵治療后，干擾內(nèi)源性甾體激素生理平衡及受體的表達(dá)，從而影響內(nèi)源性激素對子宮內(nèi)膜的生理性調(diào)節(jié)作用，使子宮內(nèi)膜在形態(tài)學(xué)、受體及相關(guān)因子的表達(dá)上不能發(fā)生同步變化，影響著床期子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性，降低妊娠率。胞飲突為子宮內(nèi)膜容受性的金標(biāo)志，但需要通過內(nèi)膜活檢，是一種侵入性有創(chuàng)傷的檢查方法,限制了其在IVF-ET周期中的應(yīng)用。臨床診療中一般采用超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜的類型、厚度及血流灌注情況來評估子宮內(nèi)膜的容受性[1-3]。

子宮內(nèi)膜厚度在月經(jīng)周期中呈規(guī)律性變化，能反映子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)，是預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性的簡便指標(biāo)之一。其與IVF-ET的成功是否密切相關(guān),一直受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注并且存在廣泛的爭論。Dechaud等[4-5]研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜的厚度、形態(tài)及血流狀態(tài)可作為預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)，內(nèi)膜厚度≤7 mm容受性下降。目前臨床上多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為子宮內(nèi)膜的厚度對預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性有較大的意義。國內(nèi)多家醫(yī)院生殖中心對內(nèi)膜厚度<7 mm的患者并不主張進(jìn)入IVF-ET周期。

至今對子宮內(nèi)膜“薄”的病因尚缺乏確切的認(rèn)識。雌激素水平低下、PCOS、子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷、子宮內(nèi)膜血流不足、子宮內(nèi)膜血管生長缺陷等可能與子宮內(nèi)膜偏薄的原因相關(guān)。目前的治療方法,包括補(bǔ)充外源性雌激素、阿斯匹林、維生素E、生長激素等，通過增加體內(nèi)雌激素、改善子宮血流供應(yīng)，促進(jìn)子宮腺體及內(nèi)膜血管增生，增加子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體數(shù)量等途徑來改善子宮內(nèi)膜厚度及容受性。這些方法在臨床有一定的療效但仍有相當(dāng)部分病例對上述藥物無反應(yīng)。

本研究課題通過利用中藥周期療法調(diào)整女性月經(jīng)周期的原理對患者進(jìn)行干預(yù)治療。通過HCG注射日及胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度與臨床妊娠的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，HCG注射日及胚胎移植日的內(nèi)膜厚度與妊娠相關(guān)，內(nèi)膜厚度<8 mm者妊娠例數(shù)明顯降低；HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度9～11 mm者的臨床妊娠率最高,胚胎移植日的內(nèi)膜厚度在9～12 mm者的臨床妊娠率最高。說明子宮內(nèi)膜厚度與內(nèi)膜容受性相關(guān)，與卜曉玲等[6]中醫(yī)藥治療對子宮內(nèi)膜容受性的改善報道相符。內(nèi)膜適宜著床的厚度經(jīng)Isaacs等采用相關(guān)工作特征曲線分析,最佳范圍是9～11 mm，與本研究數(shù)據(jù)相符。并且研究發(fā)現(xiàn)，HCG注射日至胚胎移植日子宮內(nèi)膜呈進(jìn)行性增厚的病例，妊娠率較未增厚者高(P<0.05)，有臨床統(tǒng)計學(xué)意義。符合McWilliams等[7]的研究，IVF周期中內(nèi)膜的增長速度能更好地預(yù)測內(nèi)膜容受性和妊娠率。

不孕癥在中醫(yī)古籍稱為“全不產(chǎn)”“斷緒”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎藏精，主生殖”“女子以腎為本，以血為用”“上應(yīng)太陰，下應(yīng)海潮”，而腎主藏精，精生血，精血同源，是胎元種植的物質(zhì)基礎(chǔ)。腎者，封藏之本，胎元進(jìn)入胞宮之后，腎即行使其封藏功能，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的子宮內(nèi)膜的容受功能。腎為五臟六腑之本，諸因歸及于腎，傷及沖任二脈，均可致腎失封藏，沖任不固，胞宮失養(yǎng)，胎元無以維系，胚胎無以著床而不孕。這種認(rèn)識與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的胚胎著床不孕的形成機(jī)制相似。腎氣充盛，沖任通調(diào)是孕育的基本條件，而腎氣不足、血海虧虛、沖任胞脈阻滯是不孕癥的基本病機(jī)，故補(bǔ)腎和血是調(diào)經(jīng)種子的根本治療大法。

中藥人工周期療法是以“腎藏精”“腎主生殖”調(diào)控月經(jīng)周期理論為生理依據(jù)，以“腎—天癸—沖任—胞宮”之間的功能平衡失調(diào)為病理機(jī)制，模仿現(xiàn)代醫(yī)學(xué)月經(jīng)周期中卵巢功能的變化，確立了以補(bǔ)腎益氣滋陰為基礎(chǔ)的治法。補(bǔ)腎益天癸，則卵子生發(fā)有源而源泉不竭，是治療本病的根本大法。根據(jù)月經(jīng)周期中不同階段的特點(diǎn)，使用補(bǔ)腎益氣滋陰，活血疏肝調(diào)經(jīng)，溫腎助陽的治療法則，分別針對卵泡期，排卵期，黃體期周期循環(huán)應(yīng)用，以調(diào)整“腎—天癸—沖任—胞宮”生殖軸的功能平衡，促進(jìn)機(jī)體受孕。方中熟地黃、何首烏、女貞子、肉蓯蓉、黨參等補(bǔ)腎益氣滋陰，調(diào)節(jié)沖任，促進(jìn)性腺軸功能，提高卵巢、子宮及垂體重量增加，促使卵泡發(fā)育。丹參、山茱萸、澤蘭、香附、烏藥、木香等活血疏肝調(diào)經(jīng)，順應(yīng)生理變化、活血化瘀、理氣通絡(luò)之品促進(jìn)卵泡的排出，同時酌加養(yǎng)陰生津之品改善宮頸黏液有利于精子通過；丹參等促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，古有“一味丹參飲，功同四物湯”之說?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，丹參具有使子宮內(nèi)膜螺旋動脈變粗、變長，加大子宮內(nèi)膜血流灌注，使內(nèi)膜增厚功能。龜板、菟絲子、淫羊藿、仙茅、巴戟溫腎助陽，于陽中求陰，促進(jìn)和維持黃體功能。中藥周期療法以補(bǔ)腎活血為主既突出局部作用又兼顧整體效應(yīng)，特別有助于促排卵與子宮內(nèi)膜同步化反應(yīng)，使妊娠率得以提高。

綜上所述，中醫(yī)藥改善子宮內(nèi)膜的容受性是多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的整體協(xié)同作用，子宮內(nèi)膜厚度雖不能對妊娠結(jié)局做出可靠的預(yù)測，但通過中藥的措施干預(yù)，對內(nèi)膜過薄者提供了一種可應(yīng)用的治療方法，是中醫(yī)藥在輔助生育技術(shù)中的一個切入途徑，對中西醫(yī)結(jié)合治療不孕癥提供了新的探索。

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