20(S)-原人參二醇藥學(xué)與生物活性研究

王小峰，潘欣萍，徐建彬，陳 偉，王玉芹,*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中藥創(chuàng)新研究中心，上海 201203)

1 制備工藝研究

李緒文等[2]以西洋參葉總皂苷為原料,通過(guò)四因素三水平的正交試驗(yàn)，確定了NaOH堿解制備20(S)-PPD的最佳工藝。梁國(guó)興等[3]首次在無(wú)溶劑條件下,將三七總皂苷與NaOH研磨混合后反應(yīng)制備20(S)-PPD。惠永正等[4]以人參屬植物或者葉的總皂苷為原料，進(jìn)行氧化降解得到20(S)-PPD，其條件溫和，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。張春紅等[5]以人參二醇組皂苷為原料，對(duì)于NaOH堿解制備20(S)-PPD進(jìn)行研究，比較了溶劑、壓力、時(shí)間和溫度等條件對(duì)20(S)-PPD產(chǎn)率的影響。陳業(yè)高等[6]通過(guò)研究NaOH堿水解和鹽酸酸水解制備原人參二醇，結(jié)果表明堿水解條件較為溫和，其產(chǎn)物也不易發(fā)生構(gòu)型的改變。Lui Lei等[7]從土壤中分離得到了一種真菌黑曲霉，該曲霉可表現(xiàn)出較強(qiáng)的活性，將20(R,S)-Rg3的2個(gè)糖酶解，得到20(R,S)-PPD。

2 制劑學(xué)研究

金圣煊等[8]以20(S)-PPD、注射用油、乳化劑、凍干保護(hù)劑按一定比例混合，冷凍干燥制得凍干乳劑；該凍干乳劑增加了藥物的穩(wěn)定性,提高了藥物的生物利用度。另外，他們還用一定的載體材料與20(S)-PPD按比例混合后，以噴霧干燥或者冷凍干燥的方法制備分散劑，該分散劑提高了藥物的溶解度和溶出速度，適合于制備成膠囊、片劑等固體制劑[9]。還有學(xué)者[10-11]采用薄膜超聲法制備了20(S)-PPD的普通藥質(zhì)體、Brij-78修飾藥質(zhì)體、PEG修飾的藥質(zhì)體，來(lái)增加它的生物利用度。

陳婧等[12]研究了20(S)-PPD 4種劑型在經(jīng)皮給藥的過(guò)程，觀(guān)察了18 h后的皮膚殘留量，建立了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的20(S)-PPD的測(cè)定方法。20(S)-PPD難溶于水，不同pH值的介質(zhì)對(duì)于它的表觀(guān)油水分配系數(shù)影響也不大，其大鼠在體腸吸收研究表明，在整個(gè)腸段均有吸收且吸收良好。[13]還有學(xué)者[14]以10版藥典中溶出度測(cè)定的漿法為參考，研究了20(S)-PPD片的溶出度測(cè)定方法。另外，zhang Dan等[15]建立了一種測(cè)定血漿樣品中20(S)-PPD的方法，并成功的應(yīng)用于健康志愿者口服20(S)-PPD膠囊后的藥動(dòng)學(xué)研究。

3 生物活性研究

3.1 抗腫瘤作用 陳明俠等[16]研究表明20(S)-PPD的抗腫瘤作用可能與提高非特異性免疫因子NK細(xì)胞的活性和特異性免疫因子IL-2含量有關(guān)。張銳等[17-18]研究結(jié)果表明20(S)-PPD無(wú)論在體內(nèi)、體外均可有效的抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。另外，還發(fā)現(xiàn)20(S)-PPD可通過(guò)提高免疫、活化caspase-3，增加環(huán)磷酰胺化療對(duì)人小細(xì)胞肺癌的腫瘤抑制率，減小腫瘤體積[19]。冷吉燕等[20]研究發(fā)現(xiàn)20(S)-PPD可通過(guò)抑制腫瘤生長(zhǎng)因子來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。郭亞雄等[21]發(fā)現(xiàn)了20(S)-PPD具有明顯的抑制前列腺癌的作用,其機(jī)制可能與下調(diào)CyclinD1蛋白表達(dá)有關(guān)。趙麗晶等[22]的研究表明20(S)-PPD可通過(guò)上調(diào)bax基因，來(lái)誘導(dǎo)siha細(xì)胞的凋亡。Guo等[23]研究發(fā)現(xiàn)20(S)-PPD可通過(guò)誘導(dǎo)或上調(diào)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)的蛋白和基因，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)變化等，來(lái)誘導(dǎo)人肝癌HepG2細(xì)胞的凋亡。

3.2 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用 20(S)-PPD可有效的抑制PTZ誘導(dǎo)的小鼠和大鼠癲癇的發(fā)作并延長(zhǎng)癲癇發(fā)作潛伏期；另外，20(S)-PPD還可以保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，對(duì)于東莨菪堿和乙醇所致的小鼠記憶障礙也有一定的改善作用[24]。

Xu Chang-jiang等[25]運(yùn)用經(jīng)典抑郁模型：懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和腦損傷模型-嗅球切除模型，研究表明20(S)-PPD具有和氟西汀相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔?。Yin等[26]研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物的大腦中20(S)-PPD可通過(guò)改變神經(jīng)毒素的結(jié)合位點(diǎn)，有效的抑制激活的Na+通道的活性。

3.3 其他作用 Yao Yuan等[27]運(yùn)用計(jì)算機(jī)虛擬的方法，通過(guò)分析CYP2C9-PPD復(fù)合物和CYP3A4-PPD復(fù)合物中兩種酶與PPD的相互作用能，結(jié)果表明CYP2C9與PPD之間作用較強(qiáng)，PPD對(duì)于的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)CYP3A4抑制作用。提示20(S)-PPD通過(guò)抑制CYP2C9的活性來(lái)增加由該酶代謝的藥物的半衰期,而對(duì)于CYP3A4代謝的藥物的影響較小。劉軍等[28]研究發(fā)現(xiàn)一定劑量的20(S)-PPD對(duì)于野生型和ΔF508突變型CFTR氯離子通道均有一定的激活作用，且該作用迅速可逆。提示20(S)-PPD可用于治療干眼病、慢性胰腺炎等與CFTR氯離子通道有關(guān)的疾病。

4 討論

作為人參皂苷元化合物的20(S)-PPD，無(wú)論是在治療疾病方面還是在保健方面，一直以來(lái)都是熱點(diǎn)。在抗腫瘤方面，20(S)-PPD可以通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫和直接的細(xì)胞毒性作用來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞；另外20(S)-PPD還可以抑制腫瘤間質(zhì)血管生成，阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，20(S)-PPD可以抗癲癇、抗抑郁、增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力等等，也越來(lái)越受到人們的關(guān)注。各方面都提示20(S)-PPD是一個(gè)很具有開(kāi)發(fā)價(jià)值的化合物。

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