62例老年非病毒性肝損傷患者臨床特點(diǎn)和病因分析

任衛(wèi)英, 羅 蔓, 盧 璐, 張順財(cái), 胡 予

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62例老年非病毒性肝損傷患者臨床特點(diǎn)和病因分析

任衛(wèi)英1, 羅 蔓1, 盧 璐2, 張順財(cái)2, 胡 予1

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院:1老年病科,2消化科, 上海 200032）

探討老年非病毒性肝損傷患者的臨床特點(diǎn)和病因, 指導(dǎo)臨床診斷和治療。回顧性分析62例2006年1月至2009年6月期間復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的非病毒（已知甲～戊型肝炎病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和柯薩奇病毒）感染所致的60歲及以上肝功能異?；颊叩呐R床資料, 并與98例同期住院的60歲以下成年人非病毒性肝損傷患者進(jìn)行比較。老年非病毒性肝損傷患者臨床表現(xiàn)無特異性, 乏力和納差的發(fā)生率明顯高于非老年組（＜0.05）; 老年組患者中引起肝功能異常的病因以藥物性肝?。―ILD）居首位（40.32%）, 其它依次為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）（20.97%）、膽源性疾?。?7.74%）、心肺功能不全（9.68%）; 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）在DILD患者中增高最為明顯, 老年組DILD患者ALT和AST高于非老年組[ALT:（775.83±478.51）（526.44±401.54）U/L, AST:（663.61±464.85）（457.45±521.78）U/L;＜0.01]。引起老年人肝損傷的藥物主要是中藥（40%）、非甾體類消炎藥（12%）和HMG-CoA還原酶抑制劑（12%）。老年非病毒性肝損傷患者以DILD最為多見, 其次為NAFLD和非肝源性疾病導(dǎo)致肝損傷, 臨床醫(yī)師應(yīng)特別重視老年人藥物性肝病的防治。

老年人; 非病毒性肝損傷; 臨床特征; 肝疾病, 藥物性

隨著生活水平的不斷提高和疾病譜的變化, 非病毒性肝病如脂肪性肝病、AIH以及藥物性和遺傳代謝異常等原因引起的肝病越來越多。老年人由于肝細(xì)胞減少、肝血流量減少、肝酶活性降低和肝臟儲(chǔ)備功能降低等因素, 肝臟更容易受損, 因而非病毒性肝損傷已成為威脅老年人健康的重要因素之一。本文對(duì)2006年1月～2009年6月期間復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的血清學(xué)或肝臟組織學(xué)肝炎病毒標(biāo)志物陰性, 并除外非嗜肝病毒感染的60歲及以上肝功能異常患者的病例資料進(jìn)行了回顧性分析, 探討了其病因和臨床特點(diǎn), 旨在為臨床診斷和治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入2006年1月～2009年6月期間復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科及老年科收治的已知肝炎病毒（甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒）血清學(xué)標(biāo)志物陰性, 年齡≥60歲的肝功能異?；颊? 共計(jì)62例, 其中男性43例, 女性19例, 年齡60～92歲, 平均年齡（78.12±9.60）歲。所有患者非嗜肝病毒IgM抗體（單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和柯薩奇病毒）陰性, 血乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）核酸檢測(cè)陰性, 并且除外肝組織學(xué)肝炎病毒檢測(cè)陽性的患者。以相同上述標(biāo)準(zhǔn)收集同期住院的98例非老年患者, 其中男性59例, 女性39例, 年齡18～59歲, 平均（42.22±11.78）歲。兩組患者的性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法, 查閱住院病史, 記錄患者年齡、性別、既往史、用藥史、癥狀、體征、基礎(chǔ)疾病、血常規(guī)、肝功能、自身抗體、B超、肝臟穿刺病理、臨床治療及轉(zhuǎn)歸, 分析其特點(diǎn)。

1.3 臨床診斷

所有肝功能異?；颊? 臨床診斷均以2005年修訂的《病毒性肝炎防治方案》標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù), 排除甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒感染以及非嗜肝病毒（包括單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和柯薩奇病毒）感染; 藥物性肝病（drug induced liver disease, DILD）、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）和自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）等診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)[1,2], 其中DILD分型標(biāo)準(zhǔn)參照醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(huì)推薦的藥物性肝損害分型標(biāo)準(zhǔn); 膽源性疾病包括膽囊炎、膽結(jié)石、膽管炎等, 均以腹部B超或CT證實(shí); 部分DILD（老年組2例、非老年組7例）、AIH（老年組2例、非老年組18例）和臨床診斷困難的患者經(jīng)肝穿刺活檢明確診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 導(dǎo)致肝功能損傷的病因

兩組患者均以DILD最為多見, 老年組為40.32%（25/62）, 非老年組為30.61%（30/98）。老年組患者中, NAFLD占20.97%（13/62）、膽源性疾病占17.74%（11/62）、心功能不全占9.68%（6/62）; 其他包括AIH 2例、細(xì)菌性肝膿瘍2例和血吸蟲性肝硬化1例, 原因不明2例（圖1A）。非老年組患者中, AIH占28.57%（28/98）、NAFLD占13.27% （13/98）、膽源性疾病占12.25%（12/98）; 其他包括酒精性肝硬化4例、肝豆?fàn)詈俗冃?例、淀粉樣變性2例、甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)性肝病1例、妊娠急性脂肪肝1例、布-查綜合征1例和成人Still病1例, 原因不明3例（圖1B）。

圖1 老年組和非老年組非病毒性肝損傷患者病因分析

Figure 1 Cause analysis of liver injury induced by non-virus in aged and non-aged patients

A: 老年組; B: 非老年組。DILD: 藥物性肝病; NAFLD: 非酒精性脂肪性肝病; AIH: 自身免疫性肝炎

2.2 臨床癥狀和體征

資料顯示, 老年組患者的臨床表現(xiàn)多樣, 主要包括乏力、納差、黃疸、惡心/嘔吐、發(fā)熱、皮膚瘙癢、右上腹不適或疼痛、肝脾腫大等。與非老年組比較, 老年組乏力和納差的發(fā)生率明顯增高（＜0.05）, 其余癥狀兩組間差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 非病毒性肝損傷患者的臨床表現(xiàn)

注: 與非老年組比較,*＜0.05

2.3 肝功能檢查

血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate amino-transferase, AST）在DILD患者中增高最為明顯, 其中老年組DILD的ALT和AST增高程度更重, 均明顯高于非老年組（＜0.01）, ALT/AST比值為0.59～2.35, ALT和AST最高分別為2017 U/L和1569 U/L。除總膽紅素（total bilirubin, TBIL）水平老年組略低于非老年組外（＜0.05）, 結(jié)合膽紅素（direct bilirubin, DBIL）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）和g-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（g-glutamyltranspeptidase,g-GT）水平兩組無明顯差異（表2）。老年組患者中, 除DILD患者轉(zhuǎn)氨酶明顯升高外, 其他原因所致的肝損傷患者ALT和AST均呈輕度至中等程度增高, 為正常上限值的2～5倍（表3）, ALT/AST為0.68～1.5。

2.4 DILD的臨床分型及致肝損藥物

25例老年DILD中肝細(xì)胞損傷型10例、膽汁淤積型9例、混合型6例。引起肝損的藥物包括中藥（何首烏、蛇舌草、澤瀉等）10例（40%）、HMG-CoA還原酶抑制劑3例（12%）、非甾體類消炎藥（對(duì)乙酰氨基酚和安乃近）3例（12%）、抗生素（克林霉素、伊曲康唑）2例、降糖藥（格列齊特, 二甲雙胍＋阿卡波糖）2例、抗腫瘤藥2例、抗精神病藥物（帕羅西?。?例, 另2例患者具體用藥不詳。

2.5 預(yù)后

所有患者經(jīng)去除誘因并給予保肝、降酶、退黃等治療8周后, 治愈51例（82.26%）, 臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善, 轉(zhuǎn)移酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍; 好轉(zhuǎn)9例（14.52%）, 臨床癥狀好轉(zhuǎn), 肝功能指標(biāo)較治療前下降50%以上; 未愈2例（占3.22%）, 癥狀體征無改善, 肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重。

表2 DILD患者各項(xiàng)肝功能指標(biāo)分析

注: ALT: 丙氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶; AST: 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; TBIL: 總膽紅素; DBIL: 結(jié)合膽紅素; ALP: 堿性磷酸酶;g-GT:g-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。與非老年組比較,*＜0.05,**＜0.01

表3 老年非病毒性肝損傷患者肝功能指標(biāo)分析

注: ALT: 丙氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶; AST: 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; TBIL: 總膽紅素; DBIL: 結(jié)合膽紅素; ALP: 堿性磷酸酶;g-GT:g-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶; DILD: 藥物性肝病; NAFLD: 非酒精性脂肪性肝病。其他疾病包括自身免疫性肝炎2例。

3 討 論

非病毒性肝病病因復(fù)雜, 涉及代謝、免疫和遺傳等多種因素, 臨床上常見DILD、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、AIH、遺傳代謝性肝病等, 大多數(shù)需要特定的檢查（如免疫學(xué)檢查）或肝臟穿刺才能明確診斷[3]。

本組資料顯示, 老年非病毒性肝損傷患者中以DILD居首位, 其次為NAFLD, AIH相對(duì)少見。有文獻(xiàn)報(bào)道, 青少年非病毒性肝病患者中遺傳性肝病占絕大多數(shù), 其中以肝豆?fàn)詈俗冃宰畛Ｒ? 青壯年非病毒性肝病患者中NAFLD居首位, 其次是DILD、AIH和酒精性肝病[4,5]。老年人非病毒性肝病的構(gòu)成比與非老年人不同, 可能與不同年齡階段人群生活方式、飲食習(xí)慣和用藥情況等有關(guān)。隨著年齡的增加, 肝臟體積和血流減少、肝、腎功能減退、肝臟藥物代謝酶活性減弱和（或）經(jīng)肝腎的藥物排泄率下降, 老年人更容易發(fā)生DILD[6]。此外, 老年人具有一人多病的特點(diǎn), 多種藥物相互作用, 或競(jìng)爭(zhēng)或抑制藥物代謝酶, 更增加了藥物的肝毒性。在不同人群中, 引起DILD的藥物種類不盡相同, 本研究發(fā)現(xiàn), 中藥是引起老年人DILD的首要原因, 與文獻(xiàn)報(bào)道相似[7,8]。因此, 中藥的使用安全性應(yīng)引起更多的關(guān)注, 嚴(yán)格掌握用藥指征、合理用藥, 特別是對(duì)老年患者要選用肝、腎毒性小的藥物, 并適當(dāng)減少用藥劑量, 有助于減少老年DILD的發(fā)生。

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變, 我國脂肪肝患病率已上升至15%左右, 其中90%以上是與肥胖和代謝紊亂密切相關(guān)的NAFLD, 成為非病毒原因所致肝損傷的首要原因[9]。本研究結(jié)果顯示, 在老年組和非老年組患者中, NAFLD的比例分別為20.97%和13.27%, 分列第2和第3位, 可能與脂肪肝患者大多因其他疾病住院期間檢查被發(fā)現(xiàn)有關(guān), 因而實(shí)際NAFLD的比例應(yīng)該遠(yuǎn)高于本資料。由于輕中度的脂肪肝患者大多無明顯自覺癥狀, 血清轉(zhuǎn)氨酶增高不明顯, 僅在體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn), 導(dǎo)致漏診率較高, NAFLD通常需要肝活檢來明確診斷。

許多非肝臟源性因素也常導(dǎo)致老年人肝功能受損, 這與老年人各臟器功能下降和慢性基礎(chǔ)疾病多等原因有關(guān)。本組資料中, 膽源性疾病所致的肝功能異常占17.74%, 僅次于DILD和NAFLD, 與老年人群肝膽疾病患病率較高有關(guān)。另有6例患者因心肺功能不全導(dǎo)致的肝功能損害, 并以肝細(xì)胞損害為主, 可能與心功能不全時(shí)肝臟缺血、缺氧有關(guān)。老年人慢性阻塞性肺疾病、肺心病等患病率高, 并且病程長(zhǎng), 常常合并有右心功能衰竭, 引起肝臟淤血腫大, 肝靜脈壓升高, 肝細(xì)胞缺氧, 嚴(yán)重缺氧可造成肝小葉中心肝細(xì)胞變性、壞死[10]。

血清轉(zhuǎn)氨酶AST/ALT比值反映肝細(xì)胞的損傷情況, 是一個(gè)非創(chuàng)傷性的用于判斷慢性肝病病因、進(jìn)展和預(yù)后的指標(biāo)[11]。臨床研究發(fā)現(xiàn), 肝癌患者AST/ALT比值高于肝硬化患者, 死亡的肝病患者AST/ALT比值明顯高于生存患者, 并且隨著AST/ALT比值的升高, 死亡率也逐漸增加[12]。本組資料中, 除DILD患者ALT和AST明顯升高外, 其他原因所致的老年肝損傷患者ALT和AST僅輕度至中等程度升高（高于正常上限值2～5倍）, 所有患者AST/ALT比值均不超過2.5, 可能是本組資料大部分患者預(yù)后良好的主要原因。

此外, 由于老年人反應(yīng)比較遲鈍, 老年肝功能異常患者的臨床表現(xiàn)常常不典型, 容易造成漏診和誤診。本組資料中, 患者以乏力、納差等非特異性癥狀多見, 而黃疸、腹部癥狀和體征等相對(duì)不明顯。因此, 臨床醫(yī)生對(duì)此應(yīng)提高警惕, 及早進(jìn)行有關(guān)實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查, 有助于明確診斷和指導(dǎo)治療。

[1] 王吉耀. 現(xiàn)代肝病診斷與治療[M]. 上海: 復(fù)旦大學(xué)出版社, 2007: 176-196.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2010, 18(3): 163-166.

[3] Bamber M, Murray AK, Weller IV,. Clinical and histological features of a group of patients with sporadic non-A, non-B hepatitis[J]. J Clin Pathol, 1981, 34(10): 1175-1180.

[4] 鄭 琦, 江家驥, 林 蘇. 41例青少年非病毒性肝病臨床和病理分析[J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2008, 11(5): 320-321.

[5] 李新民, 馬 雄, 邱德凱. 非病毒性肝病臨床及流行病學(xué)分析[J]. 臨床消化病雜志, 2007, 19(1): 20-23.

[6] 劉厚鈺, 盧 璐. 重視老年人藥物性肝病的防治[J]. 老年醫(yī)學(xué)與保健, 2010, 16(2): 65-67.

[7] 林 靜, 王亞麗, 王海燕. 老年人急性藥物性肝病臨床分析30例[J]. 世界華人消化雜志, 2007, 15(18): 2059-2062.

[8] 張贛生, 鄭松柏, 項(xiàng)丹妮, 等. 老年人藥物性肝損害88例臨床分析[J]. 老年醫(yī)學(xué)與保健, 2003, 9(2): 101-103.

[9] Fan JG, Farrell GC. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China[J]. J Hepatol, 2009, 50(1): 204-210.

[10] van Lingen R, Warshow U, Dalton HR,. Jaundice as a presentation of heart failure[J]. J R Soc Med, 2005, 98(8): 357-359.

[11] Giannini E, Botta F, Fasoli A,. Progressive liver functional impairment is associated with an increase in AST/ALT ratio[J]. Dig Dis Sci, 1999, 44(6): 1249-1253.

[12] 張駿勇, 劉吉勇, 張福奎, 等. AST/ALT比值在慢性肝病患者中的特點(diǎn)和判斷預(yù)后價(jià)值[J]. 肝臟, 2006, 11(4): 238-240.

（編輯: 任開環(huán)）

Non-viral liver injury in the elderly: clinical analysis of 62 cases

REN Weiying1, LUO Man1, LU Lu2, ZHANG Shuncai2, HU Yu1

(1Department of Geriatrics,2Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

To analyze the clinical features and causes of non-viral liver injury in elderly patients and improve the diagnosis and treatment.Sixty-two aged patients(≥60 years) with abnormal liver function due to non-viral causes(instead of HAV~HEV, HSV, CMV, EBV and CSV) who were admitted to our hospital from January 2006 to June 2009 were analyzed retrospectively. The clinical data of these patients were compared with that of 98 non-aged patients (＜60 years).There was no special symptom in aged patients and the incidences of fatigue, nausea, and jaundice in aged patients were significantly higher than those in non-aged patients. In aged patients, 25 cases were diagnosed as drug-induced liver disease(DILD, 40.32%) which ranked first, 13 cases as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD, 20.97%), 11 cases as gallbladder disease (17.74%), and 6 cases were induced by cardiopulmonary insufficiency(9.68%). The serum levels of ALT and AST were highest in DILD. Compared with non-aged patients, the serum levels of ALT and AST were significantly higher in aged patients [ALT: (775.83±478.51)(526.44±401.54)U/L, AST: (663.61±464.85)(457.45±521.78)U/L;＜0.01]. The main agents causing DILD in the elderly included herbal medicine(40%), nonsteroidal anti-inflammatory drugs(12%) and HMG-CoA reductase inhibitors(12%).DILD is the most common non-viral liver disease in elerly patients, followed by NAFLD and gallbladder disease caused liver injury. Clinicians should pay more attention to DILD in the elderly.

elderly; non-viral liver injury; clinical feature; drug-induced liver disease

R575

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00048

2011-05-04;

2011-11-02

胡 予, Tel: 021-64041990-3766, E-mail:Hu.yu@zs-hospital.sh.cn