泌尿及男性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤的病理診斷

李 霞，徐文漭

眾所周知，病理診斷在惡性腫瘤的臨床診療過程中具有重要作用，直接關(guān)系到醫(yī)療水平。臨床常將病理學(xué)診斷作為確診、選擇治療方案及預(yù)測(cè)疾病結(jié)局的主要依據(jù)。病理學(xué)診斷被稱為臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［1］?，F(xiàn)將泌尿及男性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤的病理診斷報(bào)告如下。

1 腎癌

病理分期是腎癌最重要的預(yù)后影響因素［2］。依據(jù)2002年TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)［3］，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的 pT1a、pT1b、pT2、pT3a～c、pT4期腎癌患者的 5年生存率分別為90% ～100%、80% ～90%、70% ～80%、40% ～60%、0～20%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為0～20%，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者則為0～10%。影響腎癌預(yù)后的其他病理因素包括:瘤細(xì)胞核分級(jí)、組織學(xué)亞型、瘤組織有無壞死、瘤組織中肉瘤樣成分所占比例。有無微小血管和集合系統(tǒng)受侵是影響局限性腎癌預(yù)后的相關(guān)因素。

1.1 腫瘤體積及部位 腫瘤局限于腎臟，直徑≤7 cm，TNM臨床分期為T1，其中直徑≤4 cm 為T1a，直徑4～7 cm為T1b，直徑＞7 cm為T2。隨著腫瘤體積的增大，轉(zhuǎn)移率也升高，但腫瘤體積不能決定其惡性程度。腫瘤侵犯腎上腺、腎周組織，未超出Gerota膜，TNM臨床分期為 T3a;超出 Gerota膜為T4。

1.2 組織學(xué)亞型 包括透明細(xì)胞癌、多房性囊性癌、乳頭狀癌1型和2型、嫌色細(xì)胞癌、Bellini集合管癌、腎髓質(zhì)癌。2004年WHO腎癌分類中將多房性囊性腎癌單獨(dú)列為一類，其具有低分期、低分級(jí)和預(yù)后良好的特點(diǎn)，發(fā)病率占腎癌的1% ～4%［4］，且未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。乳頭狀腎癌屬低度惡性腫瘤，1型生存期長(zhǎng)于2型。乳頭狀和嫌色細(xì)胞腎癌的預(yù)后優(yōu)于透明細(xì)胞癌，Bellini集合管癌及腎髓質(zhì)癌預(yù)后差。目前認(rèn)為腎髓質(zhì)癌屬于高侵襲性集合管癌［5］。

1.3 細(xì)胞和組織學(xué)分級(jí) 透明細(xì)胞癌的核分級(jí)是繼腫瘤分期后最重要的預(yù)后指標(biāo)［6］。最常用的是1982年 Fuhrman四級(jí)分類［7-8］，1997年 WHO 推薦采用高分化、中分化、低分化(未分化)的三級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)［9］，將Fuhrman分級(jí)中的Ⅰ、Ⅱ級(jí)合并為高分化，Ⅲ級(jí)為中分化，Ⅳ級(jí)為低分化或未分化。

1.4 腫瘤組織有無壞死及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) 有研究報(bào)道，乳頭狀腎癌中出現(xiàn)大片壞死和大量泡沫細(xì)胞提示預(yù)后較好。T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤分期和細(xì)胞分級(jí)有相應(yīng)關(guān)系，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯者，預(yù)后較好［10］。

1.5 腫瘤組織中肉瘤樣成分所占比例 5%的腎癌有肉瘤樣結(jié)構(gòu)，提示腫瘤具有侵襲性，可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差［5］。崔同躍等［11］通過 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析研究結(jié)果顯示，肉瘤樣變、腔靜脈瘤栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM臨床分期是影響腎癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

1.6 主要靜脈是否受侵 集合管癌常侵及腎周和腎竇脂肪組織，有時(shí)肉眼可見腫瘤侵及腎靜脈。近來研究表明，單純腎靜脈受累對(duì)患者預(yù)后影響不大［5］。

1.7 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 2002年AJCC病理分期中評(píng)價(jià)N分期時(shí)，要求所檢測(cè)淋巴結(jié)數(shù)目至少為8個(gè)。如果病理檢查均為陰性或僅有1個(gè)陽(yáng)性時(shí)，且淋巴結(jié)數(shù)目＜8個(gè)，則不能評(píng)價(jià)為N0或N1。但如果病理確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥2個(gè)，N分期不受檢測(cè)淋巴結(jié)數(shù)目的影響，確定為N2。2010版《NCCN腎癌指南》指出，單側(cè)或雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不影響 N分期。

建議診斷報(bào)告書寫方式:(部位)腫瘤組織學(xué)亞型，腫瘤大小，細(xì)胞和組織學(xué)分級(jí)，瘤組織中有無壞死及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，肉瘤樣成分比例，主要靜脈是否受侵和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

2 膀胱癌

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見腫瘤，絕大多數(shù)為表淺乳頭狀腫瘤［12-13］，易于復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后大多數(shù)預(yù)后較好。但10%～15%的腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂星忠u性的惡性腫瘤，預(yù)后不良。Yencilek等［14］研究認(rèn)為，腫瘤分化級(jí)別不是膀胱癌復(fù)發(fā)的影響因素，而陳合群等［15］認(rèn)為，膀胱移行細(xì)胞癌的多灶性、腫瘤大小和分級(jí)與其復(fù)發(fā)呈明顯正相關(guān)。為此，我們應(yīng)尋找一種能夠預(yù)測(cè)預(yù)后的常規(guī)組織病理的分期方法，幫助臨床醫(yī)師診療及判斷預(yù)后。

2.1 組織病理類型

2.1.1 浸潤(rùn)性尿路上皮癌:浸潤(rùn)性尿路上皮癌特殊組織學(xué)亞型(如小細(xì)胞癌、肉瘤樣癌、巢狀亞型、微乳頭狀、淋巴上皮樣亞型)與預(yù)后有關(guān)。腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)顯著的異常分化屬于高級(jí)別、高分期的尿路上皮癌。當(dāng)腫瘤細(xì)胞存在小細(xì)胞分化時(shí)，僅為灶性分布，也提示預(yù)后不良，且與尿路上皮癌有不同的治療效果，應(yīng)診斷為小細(xì)胞癌［5］。浸潤(rùn)性尿路上皮癌常見的變異型是鱗狀分化，其臨床意義尚不明確，由于該病變與高級(jí)別腫瘤有關(guān)，被認(rèn)為是預(yù)后不良的指征，此類患者常對(duì)放療、系統(tǒng)性化療反應(yīng)差，需行根治性膀胱切除術(shù);巢狀變異型是一種侵襲性腫瘤，臨床罕見;微乳頭變異型屬于高級(jí)別、高分期的浸潤(rùn)性尿路上皮癌，具有較高的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率。在診斷來源不明的轉(zhuǎn)移灶時(shí)，應(yīng)特別注意微乳頭變異型的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，尤其是男性和正常婦科檢查者，一定要考慮原發(fā)性伴有微乳頭變異型尿路上皮癌的可能。2.1.2 非浸潤(rùn)性尿路上皮癌:①非浸潤(rùn)性尿路上皮癌(高級(jí)別):腫瘤常為非整倍體，通過免疫組化CK20［16］、CD10［17-18］、p53 和 p63 檢查評(píng)價(jià)預(yù)后;②非浸潤(rùn)性尿路上皮癌(低級(jí)別):預(yù)后較好，＜5%的病例可進(jìn)展為浸潤(rùn)性腫瘤而導(dǎo)致死亡，48% ～70%的腫瘤可復(fù)發(fā);③低度惡性潛能的非侵襲性乳頭狀尿路上皮腫瘤復(fù)發(fā)率極低。

2.1.3 尿路上皮原位癌:一種非乳頭狀(即平坦)病變，被覆上皮內(nèi)有呈惡性形態(tài)的細(xì)胞，也稱為高級(jí)別上皮內(nèi)腫瘤。

2.2 浸潤(rùn)深度和肌層狀態(tài) 對(duì)于浸潤(rùn)性尿路上皮癌，腫瘤浸潤(rùn)深度是判斷pT分期中最重要的預(yù)后指標(biāo)，主要根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)固有層的深度進(jìn)行亞分類。浸潤(rùn)并突破黏膜肌層者臨床有較高的進(jìn)展率。浸潤(rùn)超過漿膜面、浸潤(rùn)輸尿管或出現(xiàn)系統(tǒng)性擴(kuò)散，均提示預(yù)后不良。鏡下觀察到腫瘤浸潤(rùn)肌肉組織，并不一定有肌層浸潤(rùn)，因?yàn)樵陴つす逃袑觾?nèi)也存在少許黏膜肌肌束;同樣，腫瘤浸潤(rùn)脂肪組織也不一定有漿膜外浸潤(rùn)，因?yàn)樯砬闆r下，膀胱肌壁內(nèi)也可以存在脂肪組織［5］。

2.3 淋巴管和(或)血管浸潤(rùn)及手術(shù)切緣情況 淋巴管和(或)血管浸潤(rùn)常與pT1期腫瘤的生存率下降有關(guān)。手術(shù)切緣狀況也是判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)。

2.4 周圍黏膜的狀態(tài) 多點(diǎn)發(fā)生的腫瘤、各種增生和化生性病變均是腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素。劉躍新等［19］認(rèn)為，影響膀胱癌預(yù)后最顯著的相關(guān)因素是腫瘤的數(shù)目。腫瘤內(nèi)或腫瘤邊緣有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)提示預(yù)后較好［8］。

建議診斷報(bào)告書寫方式:(部位)腫瘤病理類型(是否多發(fā))，浸潤(rùn)深度，有無淋巴管和(或)血管浸潤(rùn)，手術(shù)切緣，周圍黏膜狀態(tài)。

3 前列腺癌

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，分化程度較高的組織學(xué)形態(tài)非常接近正常前列腺組織，造成診斷困難，典型組織學(xué)表現(xiàn)為導(dǎo)管－腺泡結(jié)構(gòu)的紊亂、腫瘤細(xì)胞核的間變及浸潤(rùn)現(xiàn)象。免疫組化技術(shù)的開展對(duì)前列腺癌的診斷具有極其重要的價(jià)值。

3.1 第一類預(yù)后因素

3.1.1 手術(shù)切緣:對(duì)于根治性前列腺切除標(biāo)本，應(yīng)將前列腺尖部及膀胱頸切緣單獨(dú)取材作為手術(shù)切緣。切緣陽(yáng)性結(jié)果分為3類:不肯定、局灶性及廣泛陽(yáng)性，其相應(yīng)的預(yù)后依次變差。

3.1.2 組織病理分級(jí):G1:高分化(Gleason評(píng)分2～4分);G2:中分化(Gleason評(píng)分5～6分);G3:低分化或未分化(Gleason評(píng)分7～10分)。前列腺癌的形態(tài)學(xué)特征存在明顯的不均一性，同一腫瘤組織中常見到一種以上的組織結(jié)構(gòu)形式，其主要與次要組織結(jié)構(gòu)形式(分級(jí))相加，得到Gleason評(píng)分。Gleason分級(jí)系統(tǒng)不考慮所占比例小于全部腫瘤5%的生長(zhǎng)方式及所占比例位于第3位生長(zhǎng)方式的腫瘤，若第3位腫瘤的分級(jí)高于主要和次要組織結(jié)構(gòu)分級(jí)，則預(yù)后更差［20］。但當(dāng)?shù)?位生長(zhǎng)方式的腫瘤為Gleason 4或5級(jí)時(shí)，即使所占比例＜5%，在報(bào)告總分的同時(shí)，也應(yīng)報(bào)告Gleason分級(jí)。

對(duì)于活檢標(biāo)本中微小癌的分級(jí)，通常建議即使僅見到小灶狀癌組織也應(yīng)進(jìn)行評(píng)分，只有一種分級(jí)的小前列腺癌，也應(yīng)報(bào)告Gleason評(píng)分的總分。當(dāng)活檢標(biāo)本中存在3種Gleason分級(jí)形態(tài)時(shí)，如果分級(jí)最高者所占比例最小，應(yīng)將最高分級(jí)作為次要分級(jí)進(jìn)行報(bào)告。另一種報(bào)告方式是當(dāng)有第3位的高級(jí)別腫瘤時(shí)，可將其評(píng)分分別相加，如Gleason評(píng)分3+4+5或4+3+5，診斷總分為8分。

3.1.3 病理分期:T1a:瘤組織(在偶然的組織學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn))不超過被切除組織的5%;T1b:瘤組織(在偶然的組織學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn))超過被切除組織的5%;T2a:腫瘤侵及范圍不超過一葉的1/2;T2b:腫瘤侵及范圍超過一葉的1/2;T2c:腫瘤侵及二側(cè)葉;T3:腫瘤超過前列腺包膜。T1期70%無復(fù)發(fā)，T2a期56%無復(fù)發(fā)，而T2b期僅47%無復(fù)發(fā)［21］。一般認(rèn)為，T3期前列腺癌不是根治性前列腺切除的適應(yīng)證，而應(yīng)進(jìn)行放療。

3.2 第二類預(yù)后因素

3.2.1 腫瘤體積:一種合理的且可行的方法是病理醫(yī)師報(bào)告有腫瘤的活檢穿刺針數(shù)及另一種腫瘤定量指標(biāo)(如百分率、長(zhǎng)度)。腫瘤的總體積在評(píng)估預(yù)后方面具有重要意義，并與其他病理特征相關(guān)。

3.2.2 組織學(xué)類型:分為萎縮型、假增生型、泡沫狀腺體型、膠樣及印戒細(xì)胞型、嗜酸細(xì)胞型、淋巴上皮瘤樣型(未分化癌)、肉瘤樣型。切除的腫瘤至少25%有細(xì)胞外黏液湖時(shí)可診斷黏液腺癌(膠樣癌)。在活檢標(biāo)本中，有大量細(xì)胞外黏液的癌應(yīng)診斷為具有黏液性特點(diǎn)的癌，而不宜診斷為膠樣癌。肉瘤樣癌預(yù)后差。

3.2.3 神經(jīng)周圍侵犯:神經(jīng)周圍侵犯與否具有預(yù)后意義，且易于進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估，建議穿刺活檢標(biāo)本中的神經(jīng)周圍侵犯也應(yīng)報(bào)告。穿刺活檢標(biāo)本中若有神經(jīng)周圍侵犯者，其相應(yīng)的根治性切除標(biāo)本中包膜外侵犯的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高，同時(shí)與術(shù)后腫瘤進(jìn)展的發(fā)生率顯著升高相關(guān)。

3.2.4 其他因素:神經(jīng)內(nèi)分泌分化、細(xì)胞增殖指數(shù)、癌基因及抑癌基因檢測(cè)、微血管密度。免疫組化在前列腺癌診斷中具有重要的價(jià)值［22-24］。胡志紅等［25］研究顯示，用免疫組化染色作為前列腺癌的輔助診斷方法，采用CK34βE12、p63、前列腺特異性抗原(PSA)和p504s聯(lián)合標(biāo)記。但目前必須結(jié)合HE切片，不能完全依靠免疫組化診斷。

建議診斷報(bào)告書寫方式:(部位)腫瘤組織學(xué)類型，腫瘤體積，Gleason評(píng)分，手術(shù)切緣，有無神經(jīng)周圍侵犯，神經(jīng)內(nèi)分泌分化，細(xì)胞增殖指數(shù)，病理分期。

4 睪丸生殖細(xì)胞腫瘤

睪丸腫瘤患者的預(yù)后與很多因素相關(guān)，Spiess等［26］研究發(fā)現(xiàn)，睪丸癌患者術(shù)后生存的預(yù)測(cè)因素包括患者就診時(shí)全身癥狀、術(shù)前血清甲胎蛋白(AFP)和絨毛膜促性腺激素(HCG)水平、腫瘤分期與病理類型、術(shù)后并發(fā)癥和是否復(fù)發(fā)等。而臨床分期和病理類型是影響睪丸腫瘤患者預(yù)后的重要因素，因此，診斷報(bào)告中病理醫(yī)師提供的信息能很好地指導(dǎo)泌尿外科與腫瘤科醫(yī)師確定治療方案。

4.1 腫瘤體積大小 根據(jù)腫瘤體積 ＜3、3～6、≥6 cm，得出4年復(fù)發(fā)率分別為94%、82%和64%［5］，因此，腫瘤體積大小可以作為復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素之一。

4.2 腫瘤組織類型及其所占比例 大多數(shù)睪丸原發(fā)腫瘤來源于生殖細(xì)胞，其組織類型包括精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、卵黃囊瘤和滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤(絨毛膜癌及畸胎瘤)。在睪丸惡性腫瘤中，混合性生殖細(xì)胞腫瘤(MGCT)在成人睪丸生殖細(xì)胞腫瘤中居第2位，其發(fā)病率僅次于精原細(xì)胞瘤［27］。不同成分的MGCT生物學(xué)行為和預(yù)后也不盡相同，因此，準(zhǔn)確且完整的病理診斷十分重要。包含大量精原細(xì)胞瘤的混合型腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)優(yōu)于不含或僅含局灶精原細(xì)胞瘤的腫瘤。原發(fā)腫瘤有血管或淋巴管浸潤(rùn)，提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能，有胚胎癌提示為Ⅱ期病變。有畸胎瘤和卵黃囊瘤行睪丸切除的Ⅰ期患者轉(zhuǎn)移可能性小。對(duì)于睪丸腫瘤，如果腫瘤擴(kuò)散至睪丸鞘膜、精索，或出現(xiàn)血管浸潤(rùn)和非腫瘤性睪丸的間質(zhì)細(xì)胞增生均提示預(yù)后不良［10］。

當(dāng)MGCT出現(xiàn)各種典型形態(tài)時(shí)可以明確診斷，關(guān)鍵是充分取材，鏡下仔細(xì)觀察，盡量避免遺漏某種腫瘤成分。必要時(shí)可以通過免疫組化染色加以鑒別，其中精原細(xì)胞瘤PLAP和AFP陽(yáng)性;胚胎性癌PLAP、AFP、血清癌胚抗原(CEA)、角蛋白、EMA 可陽(yáng)性亦可陰性;絨毛膜上皮癌絨毛膜促性腺激素(HCG)、SPI、角蛋白陽(yáng)性;卵黃囊瘤 PLAP、AFP、角蛋白多為陽(yáng)性。還應(yīng)注意與惡性淋巴瘤鑒別，惡性淋巴瘤瘤細(xì)胞較小，彌散分布，瘤組織中可有生精小管殘留，免疫組化染色LCA陽(yáng)性［28］。其預(yù)后與包含的腫瘤成分有很大關(guān)系［29］，因此，在病理診斷報(bào)告中應(yīng)列出腫瘤所有成分的名稱，并標(biāo)出各種成分所占的百分率［30］。

4.3 睪丸網(wǎng)浸潤(rùn)情況 對(duì)Ⅰ期患者進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)處理，回顧性研究發(fā)現(xiàn)睪丸網(wǎng)浸潤(rùn)也可以作為復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因子［5］。

4.4 病理分期 睪丸腫瘤的預(yù)后與TNM臨床分期關(guān)系密切［30］。pT1:腫瘤局限于睪丸和附睪，無血管或淋巴管的侵犯;腫瘤可能侵入白膜，但未侵犯睪丸鞘膜。pT2:腫瘤局限于睪丸和附睪，有血管或淋巴管的侵犯;腫瘤透過白膜，已侵犯睪丸鞘膜。pT3:腫瘤侵犯精索，尚無或已有血管、淋巴管侵犯。pT4:腫瘤侵犯陰囊，尚無或已有血管、淋巴管侵犯。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于睪丸腫瘤原發(fā)灶中有血管或淋巴管浸潤(rùn)、有胚胎癌成分、侵及睪丸外組織等高危因素的患者，30% ～80%可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而不具有上述因素者，80%只需通過單純睪丸切除即可臨床治愈。

4.5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及直徑 所有組織類型的睪丸腫瘤都易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，單純絨毛膜癌也可經(jīng)血液播散，只要出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移即為Ⅱ期。區(qū)域淋巴結(jié)指主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，同時(shí)也包括陰囊手術(shù)后的同側(cè)腹股溝淋巴結(jié);鄰區(qū)淋巴結(jié)指盆腔內(nèi)淋巴結(jié)、縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)。N1:孤立或多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，直徑≤2 cm;N2:孤立或多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，直徑2～5 cm;N3:有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，直徑＞5 cm。

建議診斷報(bào)告書寫方式:(部位)腫瘤組織類型及其比例，腫瘤大小，有無睪丸網(wǎng)浸潤(rùn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及直徑，血管或淋巴管浸潤(rùn)和病理分期。

總之，影響惡性腫瘤患者預(yù)后的因素很多，如TNM臨床分期、組織學(xué)亞型、瘤細(xì)胞核的分級(jí)、臨床表現(xiàn)以及醫(yī)技檢查指標(biāo)等，但任何單因素評(píng)價(jià)結(jié)果都無法令人滿意。多因素評(píng)價(jià)能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者預(yù)后，并指導(dǎo)臨床進(jìn)行治療。不同患者的腫瘤組織基因表達(dá)存在異質(zhì)性，泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤目前還缺乏可靠的預(yù)后和治療靶點(diǎn)分子標(biāo)志物。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，多因素評(píng)價(jià)結(jié)合分子標(biāo)志物綜合評(píng)定將有可能提供更準(zhǔn)確的腫瘤預(yù)后信息，有助于靶向治療方案的選擇。

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