注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療兒童孤獨(dú)癥的療效觀察＊

龔善初，邱久軍 ，李 東，龔建華

(1．廣東省深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳 518019; 2．暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院·深圳市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室，廣東 深圳 518020)

兒童孤獨(dú)癥又稱自閉癥，是一種兒童心理行為障礙性疾病，目前尚無(wú)特效療法，以綜合治療為主，治療所需時(shí)間長(zhǎng)，花費(fèi)大?，F(xiàn)代研究表明，腦營(yíng)養(yǎng)藥對(duì)孤獨(dú)癥有一定療效[1]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院都在探索利用注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mNGF)治療兒童孤獨(dú)癥，但尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。我院近幾年通過(guò)應(yīng)用mNGF配合綜合療法治療兒童孤獨(dú)癥，取得了明顯的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

2010年以來(lái)門(mén)診和病區(qū)收治的孤獨(dú)癥患兒30例(觀察組)，給于綜合療法治療和肌肉注射mNGF 1～3個(gè)療程，按1∶1配對(duì)選擇僅使用綜合療法的對(duì)照組患兒30例(對(duì)照組)。入選條件:年齡要求在2歲1月至6歲11月，符合國(guó)際孤獨(dú)癥ICD－10診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往無(wú)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)治療史，家長(zhǎng)對(duì)治療方案表示理解和接受，并簽署知情同意書(shū)。排除條件:合并有癲癇、腦性癱瘓、遺傳代謝病、腦先天畸形，合并有重度營(yíng)養(yǎng)不良或其他重癥疾病以合并有反復(fù)感染或免疫異常。

配對(duì)條件:1)性別，配對(duì)患兒性別相同，其中男21例，女9例;2)年齡，配對(duì)患兒相差1歲以內(nèi)，觀察組為(4．12±1．72)歲，對(duì)照組為(4．02±1．89)歲;3)既往治療情況，入選患兒既往都未針對(duì)孤獨(dú)癥進(jìn)行過(guò)規(guī)范的腦營(yíng)養(yǎng)治療;4)病情程度，治療前用ABC量表和CARS量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，配對(duì)患兒之間分差小于3分，兩組量表得分差異無(wú)顯著性(P＞0．05)，具有可比性;5)腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位結(jié)果，配對(duì)患兒之間聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)都有異?；蚨紵o(wú)異常，每組各有23例異常，7例正常;6)療程，配對(duì)患兒療程相同，每個(gè)患兒1～3個(gè)療程不等，每組1個(gè)療程的12例，2個(gè)療程的5例，3個(gè)療程的17例。

1．2 治療方法

兩組均實(shí)行綜合療法，如經(jīng)顱磁療、腦超聲波治療、經(jīng)絡(luò)導(dǎo)平治療、行為矯治、家庭教育、多感官治療、聽(tīng)覺(jué)統(tǒng)合訓(xùn)練等多種治療，每日各1次，10～20 d為1個(gè)療程，每個(gè)療程之間休息5～10 d，共1～3個(gè)療程。在綜合治療基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)用注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(商品名為恩經(jīng)復(fù)，廈門(mén)北大之路生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:S20060052，規(guī)格 18 μg/支，批號(hào) 20110105)治療，每次 18 μg配合無(wú)菌注射用水2 mL肌肉注射，4歲以下患兒，隔日1次，4歲以上，每日1次，10次為1個(gè)療程，每療程間停5～10 d，共1～3個(gè)療程。

1．3 檢查與評(píng)價(jià)

腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位:采用日本光電工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的MEB －9200K 型誘發(fā)電位儀，10 Hz頻率，在 25，45，65，85，105 db時(shí)分別觀察ⅴ波的潛伏期、波幅和分化情況有無(wú)異常。兒童孤獨(dú)癥行為檢查量表(ABC量表):由家長(zhǎng)填寫(xiě)，53分以下為正常，53～67分為可疑，67分以上為異常，治療前后均檢查1次。兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表(CARS量表):由醫(yī)師填寫(xiě)，30分以下為正常;36分以上且至少有5項(xiàng)以上評(píng)分高于3分為重度孤獨(dú)癥;30～36分且高于3分的項(xiàng)目少于5項(xiàng)為輕中度。治療前后各評(píng)定1次，由具有豐富經(jīng)驗(yàn)的心理專科醫(yī)師評(píng)價(jià)，且治療前后評(píng)定醫(yī)師不同。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

治療前后用配對(duì)的t檢驗(yàn)，組間比較用均數(shù)的t檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組與對(duì)照組治療后ABC量表和CARS量表得分比治療前有明顯好轉(zhuǎn)，差異有顯著性，見(jiàn)表1。提示觀察組和對(duì)照組的治療都有明顯療效。觀察組有5例患兒在注射后夜間睡眠比注射前稍差，一般3～5 d后自動(dòng)緩解。觀察組和對(duì)照組無(wú)其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

為進(jìn)一步規(guī)范兒童孤獨(dú)癥診療康復(fù)行為，提高醫(yī)療質(zhì)量，使兒童孤獨(dú)癥患者得到及時(shí)診斷和有效的康復(fù)治療，2010年國(guó)家衛(wèi)生部制訂并下發(fā)了《兒童孤獨(dú)癥診療康復(fù)指南》，其中明確表明兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病是有生物學(xué)基礎(chǔ)的，因此對(duì)孤獨(dú)癥的生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行治療應(yīng)該是必要的，但在既往的治療方案中針對(duì)兒童孤獨(dú)癥生物學(xué)基礎(chǔ)的治療未得到足夠的重視，其原因可能是既往的科學(xué)水平尚不能明確兒童孤獨(dú)癥的生物學(xué)病因基礎(chǔ)，導(dǎo)致無(wú)法確定此類治療的方案和效果。

現(xiàn)代研究表明，孤獨(dú)癥患兒大多存在腦的生物學(xué)障礙，主要表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)元數(shù)量和活性下降[2]、腦結(jié)構(gòu)異常[3]、腦血流灌注下降[4]和腦干機(jī)能障礙[5]，且與智力低下無(wú)關(guān)。這些障礙已經(jīng)得到很多專家學(xué)者的重視，大量的研究和臨床正在探索這些障礙在兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病中到底起多大作用，以及為此采取治療的效果。本研究納入的大部分孤獨(dú)癥患兒腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的ⅴ波潛伏期有明顯異常，提示這些患兒存在一定程度的腦干功能障礙，其他的患兒雖然腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位正常，但因這部分患兒尚未進(jìn)行其他腦生物學(xué)方面的檢查，也不能排除有腦異常。

NGF具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促進(jìn)神經(jīng)元突起生長(zhǎng)雙重作用[6]，是一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，在腦內(nèi)廣泛分布，主要促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元的的發(fā)育，還可增加蒲肯野細(xì)胞的體積和促進(jìn)神經(jīng)元的分化。1986年，Levi－Montalcini和Cohen兩位科學(xué)家因?yàn)閷?duì)NGF的研究獲得了諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng);NGF在中樞神經(jīng)損傷后可以促進(jìn)神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)，有助于損傷神經(jīng)元的恢復(fù)[7];NGF還可促進(jìn)神經(jīng)可塑性的發(fā)展[8]。既往的觀念多認(rèn)為外源性NGF一般難以通過(guò)血腦屏障而對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生作用，但現(xiàn)代研究表明，外源性NGF在一般情況下也有30%可通過(guò)血腦屏障，在嬰幼兒和腦損傷情況下通過(guò)率更高，如果用特殊工藝處理則可不受血腦屏障影響而直達(dá)腦內(nèi)[9]。同時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)也證明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)腦損傷有保護(hù)作用[10]。

注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是國(guó)家一類新藥，主要作用是營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，促進(jìn)受損神經(jīng)恢復(fù)[11]，已經(jīng)在臨床使用10年左右。臨床實(shí)踐證明，對(duì)多種腦功能障礙疾病有明顯療效，如對(duì)老年癡呆癥[12]、創(chuàng)傷性腦損傷[13]、腦缺血[14]、新生兒缺氧缺血性腦病[15]、小兒腦性癱瘓[16]等都有明顯療效，既往雖無(wú)mNGF治療兒童孤獨(dú)癥的研究報(bào)道，但兒童孤獨(dú)癥也存在與上述疾病相似的腦功能障礙，應(yīng)該是mNGF的可能適應(yīng)證之一。本研究在征得患兒家長(zhǎng)同意的基礎(chǔ)上對(duì)2～6歲的孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行mNGF的肌肉注射治療，同時(shí)配合綜合療法，在治療1～3個(gè)療程后觀察療效，并與未用mNGF但又使用綜合療法的孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行1∶1的配對(duì)比較，觀察mNGF對(duì)兒童孤獨(dú)癥的治療效果，為臨床使用提供參考。

表1 兩組治療前后ABC和CARS量表得分比較(分，X±s)

兒童孤獨(dú)癥的療效評(píng)定主要依據(jù)癥狀的變化，ABC量表和CARS量表是評(píng)價(jià)孤獨(dú)癥的權(quán)威量表[1]，可以反應(yīng)兒童孤獨(dú)癥的癥狀變化情況。本研究采用這2個(gè)量表作為評(píng)價(jià)患兒癥狀變化和判斷療效的主要依據(jù)，納入研究的患兒在治療前2個(gè)量表都有明顯異常，可以反映患兒的癥狀。研究根據(jù)患兒的年齡采用不同劑量的mNGF，配合綜合療法治療，治療前后2個(gè)量表都有明顯變化。同時(shí)研究結(jié)果還表明，mNGF結(jié)合綜合療法比僅用綜合療法在ABC量表和CARS量表的變化方面改善更多、效果更好，說(shuō)明mNGF可以改善小兒孤獨(dú)癥的癥狀，療效確切，為兒童孤獨(dú)癥的生物學(xué)治療提供了一定參考和依據(jù)，為其早期干預(yù)提供了新的思路和選擇。

注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子既往報(bào)道非常安全，無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)，本研究也發(fā)現(xiàn)僅有部分患兒在使用后有短時(shí)間夜間睡眠稍差現(xiàn)象，一般3～5 d后自動(dòng)緩解，無(wú)其他不良反應(yīng)發(fā)生，而且也不能排除這種夜間睡眠稍差現(xiàn)象不是患兒對(duì)肌肉注射治療的抗拒心理和抗拒動(dòng)作所引起。因此認(rèn)為，注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)兒童孤獨(dú)癥療效明確，操作簡(jiǎn)單，安全性好，可作為主要治療方法之一。

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