制首烏化學成分及藥理作用研究進展

高淑紅，蘇珍枝，肖學鳳

（1.山西生物應(yīng)用職業(yè)技術(shù)學院，山西太原030031； 2.天津中醫(yī)藥大學中藥學院，天津300100）

何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根。具有解毒消癰、潤腸通便的功效。制何首烏為何首烏的炮制品，具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強筋骨的功效。現(xiàn)代研究表明，何首烏在炮制過程中，化學成分和藥理作用都發(fā)生了明顯的改變，藥效也隨之改變，臨床生用與制用功效各異，引起中藥研究者的廣泛關(guān)注。

1 何首烏化學成分

1.1 蒽醌類

大黃素（emodin），大黃素甲醚（physcion），大黃素-1，6-二甲醚（emotion-l，6-dime-thylether），大黃素-8-甲醚（questin），ω-羥基大黃素（eitreorosein），ω-羥基大黃素-8-甲醚（questinol），2-乙?；簏S素（2-acetylemedin），大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷（emodin-8-O-β-D-glueoside），大黃素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷（Physeion-8-O-β-D-glueoside），2-甲氧基-6-乙?；?7-甲基胡桃醌（2-methoxy-6-acetyl-7-methyljuglone），大黃素-3-乙醚（emodin-3-ether），大黃酚（chrysophanol）、大黃酚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（chrysophanol-8-O-β-D-glucopyranoside），決明酮-8-O-β-D-葡萄糖苷（torachrysone-8-O-β-D-glucopyranoside），大黃酚蒽酮 （chrysophanol anthrone），大黃酸（rhein），蘆薈大黃素（aloe emodin）。

1.2 黃酮類

1.3 二苯乙烯苷類及其葡萄糖苷類

2，3，5 ，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷（2，3，5，4′-tetrahydroxy-stilbene-2-O-β-D-glucoside），2，3，5，4′-四羥基-二苯乙烯-2，3-二-O-β-D-葡萄糖苷（polygonimitin C），2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-（6′-O-乙?；?β-D-葡萄糖苷（2，3，5，4′-tetrahydroxystilbene-2-O-（6′-O-acetyl）-β-D-glucopyranoside），2，3，5，4′-四羥基-二苯乙烯-2-O-（6′-O-α-D-吡喃葡萄糖）-β-D-吡喃葡萄糖苷（2，3，5，4′-tetrahydroxystilbene-2-O-（6″-O-α-D-glucopy ranosyl）-β-D-glueopyrano-side）。

1.4 脂肪酸類

古巴烯（copaene），（反，反）2，4-癸二烯醛（E，E）-2，4-decadienal），己酸 Hexanoic acid），二十碳烷（eicosane），6，10，14-三甲基-2-十五烷酮（6，10，l4-trimethyl-2-pentadecanone），十六碳烷酸甲酯（hexadecanoic acid methyl ester），十六碳烷酸乙酯（hexadecanoic acid ethyl ester），二十碳酸甲酯（octadecanoic acid methyl ester），二十碳酸乙酯（octadecanoic acid ethyl ester），二十二酸乙酯（docosanoic acid ethyl ester）。

1.5 卵磷脂類

磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰甘油，雙磷脂酰甘油，卵磷脂，磷脂酰肌醇，腦磷脂，N-溶離腦磷脂，神經(jīng)鞘磷脂，1-O-正十八烷酰-2-O-△4′，7′-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-β-D-葡萄糖苷（l-O-stearoyl-2-O-△4′，7′-dedecenoyl-3-O-phosphatidic acid-O-β-D-glucoside），1-O-正十八烷酰-2-O-△4′，7′-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-（6”-o-a-D-葡萄糖）-β-D-葡萄糖苷（l-O-stearoyl-2-O-△4′，7′-dodecenoyl-3-O-phosphatidic acid-O-（6”-O-a-D-glucoside）-β-D-glucoside）。

1.6 其他

1，2-二羥基十九酮-3，五味子素，沒食子酸甲酯，沒食子酸，胡蘿卜苷，β-谷甾醇，各種微量元素Zn、Mn、Cu、Fe、Mg、Si、Ni、V、AI、Co、sr、Cr、Ti、Ba、Ca、Pb、K、Na，酰胺類穆坪馬兜鈴酰胺（N-trans-feruloyl tyramine），N-反式阿魏?；?3-甲基多巴胺（N-transferuloyl-3-methyldopamine）和吲哚類化合物吲哚-3-（L-α-氨基-α-羥基丙酸）甲酯（Indole-3-（L-aamino-a-hydroxy propronic acid）methyl ester）。

2 制何首烏化學成分研究

陳萬生等［1-4］從廣東德慶產(chǎn)制首烏的氯仿部分中分離得到12個單體化合物，鑒定了其中7個化合物。分別為大黃素、大黃素甲醚（Ⅱ）、大黃素-3-乙醚（Ⅲ）、2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷（2，3，5，4′-tetrahy-droxystilbene-2-O-β-D-glucoside，Ⅳ）、五味子素（schizandrin，Ⅴ）、β-谷甾醇（β-sitosterol，Ⅵ）、胡蘿卜苷（β-sitosterol-3-O-β-D-glucopyrano side，Ⅶ）。其中，Ⅲ為新化合物，命名為大黃素-3-乙醚；Ⅴ是首次從蓼屬中藥中分得，為首烏保肝活性成分之一。

從制首烏正丁醇萃取部分中的化學成分分離純化，應(yīng)用理化常數(shù)測定和光譜（IR，MS，1H-NMR，13C-NMR，2D-NMR）分析技術(shù)鑒定結(jié)構(gòu)。分離并鑒定了2個磷脂類單體化合物：1-O-正十八烷酰-2-O-Δ4′，7′-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-β-D-葡萄糖苷（1-O-stearoyl-2-O-Δ4′，7′-dodecenoyl-3-O-phosphatidic acid-O-β-D-glucoside）、1-O-正十八烷酰-2-O-Δ4′，7′-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-（6″-O-α-D-葡萄糖）-β-D-葡萄糖苷［1-O-stearoyl-2-O-Δ4′，7′-dodecenoyl-3-phosphatidic acid-O-（6″-O-α-D-glucose）-β-D-glucoside］。分離并鑒定了5個單體化合物：大黃素甲醚-8-O-β-D-葡糖苷、大黃素-8-O-D-葡糖苷、決明蒽酮-8-O-β-D-葡糖苷、6-甲氧基-2-乙?；?3-甲基-1，4-萘醌-8-O-β-D-葡糖苷、2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-（2″-O-乙?；?β-D-葡糖苷（V）。

采用氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS），結(jié)合計算機檢索及標準圖譜對照對制首烏醇浸膏的石油醚溶解部分的油狀物進行分析，共分離了33種化合物，鑒定了其中的27種，主要為脂肪酸脂。

劉振麗等［5］主要研究了何首烏炮制后化學成分的變化及中藥中的Maillard反應(yīng)，通過大孔樹脂、聚酰胺和C18柱層析分離技術(shù)，從中分離得到16個化合物，通過物理化學及波譜數(shù)據(jù)測定，分別鑒定為：2，3-二氫-3，5-二羥基-6-甲基-4 氫-吡喃-4-酮（1）、5-羥甲基糠醛（2）、3，5-二羥基-2-甲基-4氫-吡喃-4-酮（3）、琥珀酸（4）、對苯二酚（5）、對羥基苯甲醛（6）、沒食子酸（7）、ω-羥基大黃素（8）、ω-羥基大黃素-8-甲醚（9）、2，3，5，4，-四羥基二苯乙烯-2-0-β-D-葡萄糖苷（10）、大黃素-8-0-β-D-葡萄糖苷（11）、大黃素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖昔（12）、大黃素-8-甲醚（13）、2-甲氧基-6-乙?；?7-甲基胡桃醌（14）、大黃素（15）、大黃素甲醚（16）。化合物1～5為首次從該植物中分離得到，化合物1～4為炮制產(chǎn)生。

磨河水庫屬小型水庫，由于工程自身規(guī)模較小，所以投入的資金和人員受相關(guān)水利部門管理限制。建設(shè)資金少、使用是否合理，人員匱乏、專業(yè)素質(zhì)如何，這些因素都是嚴重影響磨河水庫工程建設(shè)的重要因素。

3 制首烏炮制方法研究

張艷君等［6］考察了不同炮制方法對何首烏成分的影響。黑豆汁制、黑豆汁蒸制、黑豆汁煮制、甘草煮制不同方法對何首烏中主要成分二苯乙烯苷、游離蒽醌等都有影響。甘草制何首烏中二苯乙烯苷含量較高，其他略低于生品，游離蒽醌含量均降低。結(jié)論得出制何首烏的炮制方法以黑豆蒸或煮8 h及甘草煮為好。范世明等［7］做了燉制和蒸制何首烏的質(zhì)量比較，經(jīng)薄層色譜定性鑒別和HPLC含量測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)燉制法炮制的何首烏中游離大黃素及二苯乙烯苷的含量均高于蒸制法炮制的何首烏藥材。劉振麗等［5］對制首烏的炮制工藝進行了研究，比較了不同炮制方法對何首烏有效成分二苯乙烯苷、沒食子酸、兒茶素、總游離蒽醌、結(jié)合蒽醌含量的影響。最后確定了制首烏的炮制工藝：取何首烏塊（邊長約1 cm）置非鐵質(zhì)的適宜容器內(nèi)，加入定量黑豆汁，拌勻，中間上下翻動幾次，待汁吸盡，裝非鐵質(zhì)密閉容器內(nèi)，照燉法，水加熱，或用蒸汽加熱，每天燉足8 h，燜過夜，翌晨上下翻動1次，再燉，如此反復蒸4 d（32 h），放涼，取出，低溫干燥或陰干。每100 kg凈何首烏，加入25 kg黑豆汁。黑豆汁制法：取黑豆10 kg，加入8倍水，煮4 h，熬汁約15 kg，豆渣再加水6倍，煮3 h，熬汁約10 kg，合并得黑豆汁約25 kg。

4 制首烏藥理作用

制何首烏性溫味苦澀，苦能補腎，溫能補肝，能收斂精氣，所以能養(yǎng)血益肝、固精益腎，為滋補良藥；可以延緩衰老、調(diào)節(jié)血脂、抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血、提高記憶、改善骨質(zhì)疏松和增強免疫。

4.1 抗衰老及調(diào)節(jié)免疫作用

4.1.1 抗衰老作用 南宗煥［8］研究了不同蒸制時間制首烏對亞急性衰老大鼠抗衰老作用的影響，發(fā)現(xiàn)不同蒸制時間黑豆汁制首烏能不同程度地提高血清及組織超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）活性，降低血清及組織中丙二醛（MDA）含量，同時降低血清乳酸脫氫酶（LDH）含量，增加胸腺、脾臟重量。可見制首烏能延緩D-半乳糖所致的大鼠衰老，其中以黑豆汁制10 h為抗衰老最佳作用時間。

徐富一等［9］研究發(fā)現(xiàn)制何首烏能增加骨多孔癥白鼠的脊椎骨密度和骨無機質(zhì)成分的含量。熊平源等［10］采用溶血素測定法檢測何首烏對老齡大鼠溶血素抗體產(chǎn)生的影響；參照LDH法檢測何首烏對老齡大鼠NK細胞活性的影響；采用3H-TdR摻入法檢測何首烏對老齡大鼠淋巴細胞增殖活性的影響；采用姬姆薩染色法檢測老齡大鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能。結(jié)果表明，藥物實驗組與老齡對照組比較，溶血素抗體產(chǎn)生水平明顯增加（P<0.01）；NK細胞的細胞毒活性明顯增強（P<0.01）；T、B淋巴細胞的轉(zhuǎn)化增殖活性增強（P<0.05；P<0.01）；腹腔巨噬細胞吞噬功能也明顯增強。

4.1.2 抗氧化作用 呂麗爽［11］從何首烏中分離純化得到二苯乙烯苷晶體，純度達到99.8%，并通過X衍射驗證為針狀晶體，NMR鑒定了其結(jié)構(gòu)式。同時對照白藜蘆醇對其抗氧化清除自由基性能進行了測定。包括還原能力、亞油酸體系抗氧化性能以及清除DPPH自由基、清除羥基自由基、清除超氧陰離子能力。結(jié)果表明：其對幾種自由基清除表現(xiàn)出了不同的效能，排序為超氧陰離子IC50＞羥基自由基IC50＞DPPH自由基IC50＞組織過氧化脂質(zhì)IC50。通過與白藜蘆醇對照，在分子結(jié)構(gòu)上二苯乙烯苷在苯環(huán)2位多一個酚羥基，并形成了糖苷。而在功能上，實驗證實二苯乙烯苷抗氧化性能較白藜蘆醇明顯突出?？梢姺恿u基的數(shù)目及在苯環(huán)的位置對其抗氧化性能有很大影響。

4.1.3 調(diào)節(jié)機體免疫功能 中藥多糖具有多種生理活性，已成為生命科學的研究重點之一。目前已有的研究表明，中藥多糖具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗輻射、降血糖、降血脂等作用。制何首烏味苦、甘、澀，性溫，歸肝、腎經(jīng)，為中醫(yī)常用補益之品。張志遠等［12］研究表明，制何首烏中多糖類成分具有較好的興奮免疫之功能，可促進腹腔巨噬細胞吞噬功能，促進溶血素、溶血空斑形成，促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化。

巨噬細胞是機體固有免疫的重要組成細胞，是執(zhí)行固有免疫的效應(yīng)細胞，同時在特異性免疫應(yīng)答的各個階段也起重要作用。其主要功能是通過吞噬作用清除體內(nèi)衰老損傷或凋亡的細胞，以及免疫復合物和病原體等抗原性異物?；罨奘杉毎梢酝ㄟ^分泌多種細胞因子如IL-1β、TNF-α、IL-6等參與免疫調(diào)節(jié)。熊平源等［13］研究發(fā)現(xiàn)何首烏能增強小鼠腹腔巨噬細胞介導的細胞毒活性、IL-1β的分泌活性及吞噬功能，提示何首烏不僅能增強機體的特異性免疫，還能促進機體的固有免疫。

4.2 對造血系統(tǒng)的影響

黃志海等［14］分離何首烏水提液的不同藥效部位，評價其對造血功能的影響。用陶瓷微濾膜分離何首烏水煎液藥效部位，取膜分離所得上清液作受試液，從外周血象變化、紅系祖細胞（BFU-E）和粒單細胞集落形成細胞（CFU-GM）角度評價其對造血功能的影響。結(jié)果何首烏水煎液和膜分離所得上清液對造血障礙動物外周血象、紅系祖細胞（BFU-E）均有不同程度的改善。何首烏膜分離所得上清液有改善動物造血功能障礙的作用，其改善造血功能的作用優(yōu)于水煎液。

4.3 對心腦血管的作用

魏雪梅等［15］發(fā)現(xiàn)何首烏總苷能通過抑制膠原纖維降解而使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定，從而防止動脈粥樣硬化斑塊的破裂，預防心源性猝死和急性冠狀動脈事件。

4.4 抗菌抗炎作用

徐正哲等［16］采用二甲苯、巴豆油致小鼠耳殼發(fā)炎腫脹，再測定不同蒸制時間的制首烏對小鼠耳殼腫脹的影響，計算腫脹度，并與生理鹽水組、消炎痛組進行比較。結(jié)果黑豆汁制各組與生理鹽水組進行比較二甲苯、巴豆油致小鼠耳殼腫脹度明顯減少，且隨著蒸制時間的延長，抗炎作用增強。其中黑豆汁制8 h、10 h與消炎痛組比較對二甲苯所致耳殼腫脹的抗炎作用相當，說明黑豆汁制首烏各組均有抗炎作用，且以黑豆汁制10 h為抗炎作用最佳蒸制時間。張又枝［17］研究了二苯乙烯苷的抗炎作用及其機制，得出以下結(jié)論：①THSG有抗小鼠耳廓急性炎癥作用，此作用可能與抑制急性期小鼠耳局部血管擴張和毛細血管通透性增加的非特異性炎癥反應(yīng)有關(guān)。②THSG有抗大鼠足趾腫脹的作用，此作用可能與抑制大鼠足趾局部炎癥介質(zhì)如前列腺素和5-羥色胺的釋放有關(guān)。③經(jīng)過MTT法檢測THSG在100 μmol/L時對細胞存活率沒有明顯作用，表明THSG對細胞沒有毒性。④THSG 1 μmol/L，10 μmol/L，100 μmol/L 能夠濃度依賴性地減少內(nèi)源性AA代謝生成的PGE2產(chǎn)量，表明THSG能夠直接抑制PGE2產(chǎn)量，此作用可能與抑制基因水平COX-2表達或者是直接抑制COX-2酶活性有關(guān)。

4.5 影響代謝的作用

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種慢性代謝紊亂性疾病，其治療仍然是一個世界性的難題。童妍等［18］研究了炮制對峨眉何首烏降糖作用的影響，隨機選100只健康小鼠，10只為正常對照組，其余腹腔注射四氧嘧啶生理鹽水注射液（120 mg/kg），建立四氧嘧啶性糖尿病模型，用葡萄糖氧化酶法檢測血糖值，選取血糖值>20 mmol/L者為造模成功小鼠，隨機分為8組，即模型對照組，生何首烏高、中、低劑量組，酒制何首烏高、中、低劑量組，二甲雙胍組，連續(xù)給藥7 d取血測血糖。結(jié)果表明酒制何首烏組對糖尿病模型小鼠的降糖作用明顯。

4.6 保肝作用

靳文杰［19］進行了制何首烏抗四氯化碳致大鼠肝纖維化的實驗研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)制何首烏煎液可以提高四氯化碳致慢性肝損害大鼠的血清白蛋白，減輕肝組織纖維化程度，減少腹水的發(fā)生，有一定抗肝纖維化作用，可能是作為一個復合的抗氧化劑而起作用，但作用有限，可能是煎液中有效濃度較低的緣故，臨床上難以單用制何首烏單方來治療肝纖維化。

4.7 抗癌、抗誘變作用

劉瑛［20］研究了廣西產(chǎn)何首烏中蒽醌類化合物GXHSWAQ-1單體對鼻咽癌的放射增敏作用和機制，發(fā)現(xiàn)無細胞毒濃度的GXHSWAQ-1對乏氧人鼻咽癌CNE-1細胞具有放射增敏作用，其增敏作用呈劑量依賴性。GXHSWAQ-1對鼻咽癌放射增敏作用的分子機制可能為：降低乏氧誘導因子（HIF-1α）mRNA的表達，抑制DNA雙鏈斷裂修復基因（KU70/KU80）、凋亡抑制基因（Survivin）和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶hTERTmRNA表達；改變細胞周期分布，使細胞阻滯在對射線敏感的G2/M期；提高細胞內(nèi)活性氧的含量，誘導凋亡發(fā)生。

4.8 降血脂及抗動脈粥樣硬化作用

心腦血管疾病是老年的多發(fā)病和常見病，高脂血癥是動脈粥樣硬化的首要危險因素。而何首烏能有效降低血脂，抗動脈粥樣硬化。二苯乙烯苷是何首烏的主要藥效成分，藥理作用十分廣泛，可通過抗氧化、保護內(nèi)皮細胞功能、改善脂質(zhì)代謝、抑制血管平滑肌細胞增生和血小板聚集、抑制黏附分子的表達等途徑而達到防治動脈粥樣硬化作用［21］。

4.9 神經(jīng)保護作用

楊小燕［22］研究了制何首烏多糖對癡呆模型小鼠學習記憶能力及腦內(nèi)酶活性的影響。應(yīng)用D-半乳糖制作小鼠癡呆模型，灌胃給予制何首烏多糖提取液，并分別以維生素E、腦復新和雌二醇作為陽性對照藥。結(jié)果表明對于癡呆模型小鼠，制何首烏多糖能夠明顯提高其學習記憶能力，降低腦內(nèi)脂褐質(zhì)含量及單胺氧化酶活性，提高腦內(nèi)超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性及海馬部位一氧化氮合酶活性。

5 展 望

從各種文獻來看，何首烏的研究較之制何首烏更加全面、詳細。但在實際應(yīng)用中，制何首烏的應(yīng)用多于何首烏。隨著何首烏的研究與應(yīng)用，何首烏的用藥不良反應(yīng)趨于增多，主要集中在肝損害［23］，這恐怕與生首烏、制首烏混用有關(guān)，我們應(yīng)該加強制首烏的研究，明確區(qū)分制首烏與生首烏，減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。

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