乳腺癌術(shù)后低分次大分割放療研究進(jìn)展

畢利萍

(中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院放療科,河北廊坊,065000)

近年來,通過手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、基因靶向治療等綜合治療手段,乳腺癌的療效大為改觀,其中,放療在乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用價(jià)值更是不可忽略[1-6]。放療可降低改良根治術(shù)后乳腺癌的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提高長(zhǎng)期生存率[1],乳腺癌保乳術(shù)后輔助放療可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),達(dá)到與改良根治術(shù)后相同的局部控制率和長(zhǎng)期生存率,這是制定乳腺癌臨床治療指南的重要依據(jù)。目前乳腺癌術(shù)后常規(guī)劑量分割方案放療次數(shù)多,療程長(zhǎng),患者住院時(shí)間相對(duì)較久,很不方便,同時(shí)也造成了醫(yī)療資源的巨大耗費(fèi)。因此近年來國(guó)內(nèi)外一些單位開展了乳腺癌低分次大分割方案輔助放療的研究,旨在不降低治療療效和不增加放療毒性的前提下縮短放療療程,為患者提供治療方便,并節(jié)約醫(yī)療資源。本文復(fù)習(xí)了國(guó)內(nèi)外有關(guān)乳腺癌術(shù)后輔助低分次大分割放療的文獻(xiàn),對(duì)近年來低分次大分割放療在乳腺癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用研究做一簡(jiǎn)單綜述。

1 乳腺癌大分割放療的生物學(xué)基礎(chǔ)

大分割放療就是在保證與常規(guī)放療相對(duì)生物總劑量相當(dāng)或增加的前提下,增加單次照射劑量至>2 Gy/次,減少照射總劑量,從而縮短治療療程,減少住院時(shí)間,降低住院費(fèi)用,并有可能提高療效的一種放療分割模式。一般認(rèn)為,腫瘤組織的α/β值為8～10 Gy,但臨床研究表明乳腺癌α/β值比本研究預(yù)期的低。Yarnold[7]通過不同放療分割方案輔助治療了乳腺癌保乳手術(shù)后患者1410例,放療方案為:2 Gy/次,25次/5周,39 Gy/13次,5周和42.9 Gy/13次,5周,根據(jù)放療后各組乳腺癌組織和正常乳腺組織的變化推算出乳腺癌對(duì)單次劑量敏感性的α/β值約為3.6 Gy,而正常乳腺組織的α/β值約為3.1Gy。從放射生物學(xué)角度分析,大分割放療對(duì)乳腺癌更有利,因?yàn)橐罁?jù)放射生物模型線性二次公式,大分割方案放療對(duì)較低α/β值的腫瘤相對(duì)生物劑量提高快,殺傷力更強(qiáng)。

2 乳腺癌大分割放療的臨床應(yīng)用研究

2.1 乳腺癌改良根治術(shù)后的低分次大分割放療

盡管乳腺癌改良術(shù)后的低分次大分割放療研究并沒有乳腺癌保乳術(shù)后那樣普遍,國(guó)內(nèi)外一些研究已經(jīng)表明乳腺癌改良根治術(shù)后2.6～4.0 Gy的大分割放療安全有效。一項(xiàng)來自泰國(guó)的研究小組入組了215例乳腺癌改良根治術(shù)后患者,其中67例采用常規(guī)分割放療(50 Gy/25次),148例采用大分割放療(2.65 Gy/16～18次),中位隨診39個(gè)月,常規(guī)分割和大分割放療后5年局部控制率分別為86.6%和85.8%(P=0.852),5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為62.7%和69.6%(P=0.136),大分割組5年總生存率高于常規(guī)放療組(62.7%和73.0%,P=0.048),2組的胸壁毛細(xì)血管擴(kuò)張、上肢水腫、皮膚硬化、肺纖維化、臂叢神經(jīng)損傷、肋骨骨折和心血管病發(fā)生率均無(wú)差別。因此筆者認(rèn)為乳腺癌改良根治術(shù)后大分割放療安全有效[8]。

Shahid[9]比較了3種大分割放療方案治療改良根治術(shù)后T2～T4,N0～N3的乳腺癌的療效和毒性差別,A組:27 Gy/5次,1周;B組:35 Gy/10次,2周;C組:40 Gy/15次,3周。每組各入組100例病例,放療范圍包括胸壁、鎖骨上和腋窩,結(jié)果局部區(qū)域復(fù)發(fā)率3組分別為:11%、12%和10%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為26%、24%和28%,Ⅲ、Ⅳ級(jí)皮膚毒性為37%、28%和14%,Ⅱ、Ⅲ級(jí)淋巴水腫為21%、22%和27%,心臟毒性為5%、6%和5%,肺毒性為4%、5%和5%,認(rèn)為乳腺癌改良根治術(shù)后大分割放療療效與常規(guī)分割方案相似,治療毒性可以接受,而工作量大大減少,建議臨床可以推廣應(yīng)用[9]。吳君心等[10]分析了根治術(shù)后接受不同分割劑量放療的早期乳腺癌患者,根據(jù)術(shù)后放射治療分割劑量的不同分為3組:常規(guī)分割組149例,2 Gy/次,5次/周,總DT 50 Gy;隔日照射組 177例,3 Gy/次,3次/周,總DT 45 Gy;快速照射組41例,第1天和第3天DT 5 Gy/次,第15天和第17天DT 6.5 Gy/次,總 DT 23 Gy。結(jié)果3組的5年無(wú)病生存率分別為90.8%、86.5%和84.6%(P=0.16);局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為2.7%、2.8%和2.4%,差異無(wú)顯著性。表明高分割照射可取得和常規(guī)分割照射同樣的療效。隨后王淑蓮等[11]分析了38例高危乳腺癌患者改良根治術(shù)輔助化療后,進(jìn)行同側(cè)胸壁和鎖骨上區(qū)放療DT 43.5 Gy/15次,3周完成的結(jié)果,中位隨訪13個(gè)月,結(jié)果5例患者出現(xiàn)了Ⅲ級(jí)放射性皮炎,3例患者出現(xiàn)了Ⅱ級(jí)放射性肺炎,以上治療反應(yīng)經(jīng)常規(guī)處理后均緩解。這一研究結(jié)果表明:乳腺癌改良根治術(shù)后43.5 Gy/15次,3周的大分割放療方案是安全的,臨床可以接受的。周華寧等[12]、王科等[13]也開展了乳腺癌改良根治術(shù)后大分割放療的研究,其結(jié)果同樣支持大分割放療是一種安全、有效且方便的乳腺癌術(shù)后輔助放療方案,乳腺癌改良根治術(shù)后大分割放療的局部復(fù)發(fā)率、長(zhǎng)期生存率和晚期副反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)放療無(wú)差異,具有替代常規(guī)放療方案的可能性。

如今,美國(guó)NCCN乳腺癌治療指南明確規(guī)定:乳腺癌改良根治術(shù)后如果病理提示為T3～T4,腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)必須行術(shù)后輔助放療,而放療靶區(qū)多為胸壁和鎖骨上區(qū)域,對(duì)于這些區(qū)域的放療本研究認(rèn)為只要射線種類和能量選擇合理,避免深部組織的照射損傷,大分割放療完全是可行的,國(guó)內(nèi)外的臨床實(shí)踐已經(jīng)充分證明了這一點(diǎn)。

2.2 乳腺癌保乳術(shù)后的低分次大分割放療

近年來乳腺癌保乳術(shù)開展越來越多,保乳術(shù)配合術(shù)后的輔助放化療使乳腺癌保乳術(shù)得到了與根治術(shù)同樣的療效。應(yīng)用好術(shù)后輔助放療以減少因縮小手術(shù)范圍帶來的乳腺?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)在乳腺癌專家中達(dá)成了共識(shí),并成為各國(guó)的乳腺癌治療指南,但乳腺癌保乳術(shù)后常規(guī)分割方案的輔助放療療程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),給患者帶來了很大不方便,鑒于乳腺癌α/β值較低(約為4 Gy)[7],近年來縮短治療療程的乳腺癌保乳術(shù)后全乳大分割輔助放療開展越來越多。英國(guó)1項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)研究入組了1410例Ⅰ～Ⅲ期的乳腺癌病例,患者接受保乳術(shù)后隨機(jī)分為術(shù)后輔助放療50 Gy/25次、39 Gy/13次、42.9 Gy/13次3組,放療療程均為5周,中位隨訪近10年,10年后局部區(qū)域腫瘤復(fù)發(fā)率分別為12.1%、14.8%和9.6%,3組療效和治療毒性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別,作者認(rèn)為乳腺癌保乳術(shù)后適合大分割方案放療[3]。

Whelan研究小組對(duì)1234例保乳手術(shù)后切緣陰性、腋淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者進(jìn)行研究,比較了短程大分割放療(42.5 Gy/16f,22 d)和常規(guī)方案放療(50.0 Gy/25f,35 d)的腫瘤局部控制率和乳腺美容效果,中位隨訪12年后,隨訪結(jié)果顯示大劑量分割全乳照射組與常規(guī)放療組患者的10年復(fù)發(fā)率(6.2%、6.7%)和乳腺美觀性預(yù)后(69.8%、71.3%)均相似。2組均未發(fā)生Ⅳ級(jí)皮膚損傷或軟組織壞死。研究者指出,與單純保乳手術(shù)相比,術(shù)后全乳照射可顯著降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)和乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn),但臨床實(shí)踐中約30%的保乳手術(shù)患者并未接受術(shù)后輔助放療,主要原因是治療不方便和費(fèi)用高?，F(xiàn)在越來越多的臨床研究表明,縮短療程的大分割放療能取得與常規(guī)方案放療同樣的療效,并且治療毒性沒有增加,如果將更加便利、費(fèi)用更低的短程大分割放療方案作為一種治療選擇,更多的保乳手術(shù)患者將會(huì)愿意接受輔助放療[14]。日本Osako總結(jié)了乳腺癌保乳術(shù)后接受大分割放療和常規(guī)分割放療的放射性皮炎和有癥狀的放射性肺炎的差別,377例接受常規(guī)分割放療(50 Gy/25次),66例接受了大分割放療(40 Gy/16次),2組病例都進(jìn)行了局部補(bǔ)量,結(jié)果常規(guī)分割組和大分割組Ⅱ級(jí)以上放射性皮炎的發(fā)生率分別為22%和9%(P=0.016),常規(guī)方案放療組有4例(1%)患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)放射性肺炎,而大分割放療組未出現(xiàn)癥狀性放射性肺炎,因此作者認(rèn)為乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療是安全的,其放療毒性甚至比常規(guī)方案更輕微[15]。其他相關(guān)的研究報(bào)道亦對(duì)此有證實(shí)[16-21]。

目前RTOG正在開展乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RTOG 0413),相信隨著隨診時(shí)間的延長(zhǎng)和更多III期隨機(jī)研究結(jié)果的涌出,支持乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的證據(jù)將越來越充分,大分割放療將成為未來保乳術(shù)后輔助放療的發(fā)展方向。

3 乳腺癌大分割放療的臨床應(yīng)用價(jià)值

乳腺癌是一種全身性的疾病,絕大多數(shù)患者術(shù)后需要接受輔助放療、化療以及內(nèi)分泌治療,放療和化療何者為先一直是爭(zhēng)論的話題,因?yàn)橄确暖熗鶗?huì)耽誤化療的適時(shí)應(yīng)用,導(dǎo)致腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率增加;而先化療則會(huì)延遲放療的適時(shí)進(jìn)行,導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)率的增加,使治療失敗。大分割放療則有可能解決這一矛盾,縮短療程的放療能使乳腺癌放療后的其他輔助治療能適時(shí)跟上,不至于影響乳腺癌的整體療效。此外,大分割放療可以減少患者往返醫(yī)院的次數(shù),縮短治療療程,給患者帶來很大方便,也能為患者節(jié)省一定的醫(yī)療費(fèi)用,另外減少放療次數(shù)可以節(jié)省目前我國(guó)緊張的醫(yī)療資源,為更多的患者提供治療機(jī)會(huì),這在我國(guó)是非常有現(xiàn)實(shí)意義的。

4 結(jié)論

目前大量的臨床研究結(jié)果表明乳腺癌術(shù)后大分割輔助放療是一種安全有效的放療分割模式,它的治療療效可與傳統(tǒng)常規(guī)分割方案相比,而治療相關(guān)毒性卻并沒有因?yàn)樘岣邌未握丈鋭┝靠s短治療療程而增加,近年來乳腺癌術(shù)后大分割輔助放療的研究開展越來越多,這將是今后乳腺癌術(shù)后輔助放射治療的主要研究方向。

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