轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)指導(dǎo)腫瘤個(gè)體化治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

張西志,張先穩(wěn)

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院,江蘇揚(yáng)州,225000)

近年來(lái)腫瘤的治療療取得了相當(dāng)大的進(jìn)展,但在不同種族人群或個(gè)體間仍存在顯著的治療敏感性和不良反應(yīng)的差異。目前常用的抗腫瘤化療藥物對(duì)患者治療的有效性不僅低于70%,而且,由于缺乏化療藥物個(gè)體化治療的遺傳學(xué)分析,使20%～40%的患者甚至有可能接受了錯(cuò)誤的藥物治療,同樣病理類型、病期甚至分子表型相同的患者在接受相同方案治療后可能產(chǎn)生“天壤之別”的結(jié)果[1]。臨床醫(yī)生在遇到這種情況時(shí),唯一能告訴患者家屬的原因就是“個(gè)體化差異”,深入來(lái)講就是基因表達(dá)的不同,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性不同,從而產(chǎn)生不同的結(jié)果。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)有助于實(shí)現(xiàn)腫瘤的個(gè)體化治療,有可能達(dá)到“同病異治,異病同治”的境界。

1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)指導(dǎo)腫瘤個(gè)體化治療的現(xiàn)狀

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)[2](translational medicine)主要涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床應(yīng)用間的雙向轉(zhuǎn)化過(guò)程,是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床應(yīng)用之間的橋梁,是循環(huán)式的科學(xué)體系即基礎(chǔ)研究的新成果及時(shí)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用領(lǐng)域(包括醫(yī)療、預(yù)防、護(hù)理等多個(gè)方面),為疾病的診斷和治療提供更先進(jìn)的措施和方法(bench to bedside),并在臨床應(yīng)用中及時(shí)反饋、修正,再進(jìn)一步轉(zhuǎn)入相對(duì)領(lǐng)域深入研究(bedside to bench)的不斷轉(zhuǎn)化、提升,最終目的是更好地提高人民健康水平。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)需要有綜合性轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)共同完成。這一團(tuán)隊(duì)由轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心或轉(zhuǎn)化型研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)院、預(yù)防與保健機(jī)構(gòu)、社區(qū)服務(wù)機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)等系統(tǒng)化的綜合構(gòu)成。廣義上講,轉(zhuǎn)化型研究主要指基礎(chǔ)研究與應(yīng)用領(lǐng)域的雙向轉(zhuǎn)化過(guò)程的相關(guān)研究,轉(zhuǎn)化型研究應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就產(chǎn)生了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)[3]。由此可見(jiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是雙向的,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床實(shí)踐,臨床實(shí)踐為基礎(chǔ)研究提高新的課題和方向。

目前已經(jīng)在臨床上實(shí)施或即將可能實(shí)施的腫瘤相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究主要有:通過(guò)結(jié)構(gòu)基因組、分子表型、臨床表型之間的關(guān)系研究,發(fā)現(xiàn)genomic complexity(CAAI)可作為乳腺癌的獨(dú)立分子標(biāo)志物[4];分別利用前列腺癌代謝產(chǎn)物化學(xué)圖譜(三維彩色圖譜)、前列腺癌中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的定量自動(dòng)成像系統(tǒng),可用于檢測(cè)處于早期階段的前列腺癌[5];亞硝基谷胱甘肽還原酶(GSNOR)、雄性激素受體對(duì)肝癌形成的影響[6];磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)與肺癌等發(fā)病的關(guān)系[7];酪氨酸激酶抑制劑治療肺癌等惡性腫瘤;急性粒細(xì)胞性白血病的診斷和治療靶點(diǎn);藥物dichloroacetate(DCA)治療惡性膠質(zhì)瘤的等[8]。

在臨床實(shí)踐中,現(xiàn)代科學(xué)的技術(shù)進(jìn)步為腫瘤的治療提供了強(qiáng)有力的武器,也取得了顯著的成績(jī),正是由于酪氨酸激酶抑制劑的加入使人類治療Ⅳ期肺癌的中位生存時(shí)間提高到12個(gè)月以上,而人類為了將Ⅳ期肺癌的中位生存期有8-9個(gè)月提高到一年以上,耗費(fèi)了近10年的時(shí)間[9]。人類從浩如煙海的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因的表達(dá)與腫瘤藥物化療的敏感性和或耐藥性有關(guān),如:BRCA1的表達(dá)水平高提示對(duì)抗微管類藥物敏感,表達(dá)水平低提示對(duì)鉑類藥物敏感;ERCC1表達(dá)水平低對(duì)鉑類藥物敏感,表達(dá)水平高表現(xiàn)耐藥;TOP2A表達(dá)水平高對(duì)蒽環(huán)類藥物敏感,表達(dá)水平低表現(xiàn)耐藥;TUBB3表達(dá)水平低對(duì)抗微管類藥物敏感,表達(dá)水平高表現(xiàn)耐藥;TYMS表達(dá)水平低對(duì)氟類藥物敏感,表達(dá)水平高表現(xiàn)耐藥;RRM1表達(dá)水平低對(duì)吉西他濱類藥物敏感,表達(dá)水平高表現(xiàn)耐藥。通過(guò)檢測(cè)肺癌細(xì)胞中EGFR基因的突變情況可指導(dǎo)該患者是否可首先使用TKI藥物治療肺癌,如存在19、21外顯子的突變提示對(duì)TKI藥物敏感,如為野生型提示該患者一線治療最好首選化療。筆者近年來(lái),借助大型生物檢測(cè)公司的平臺(tái),開(kāi)展了對(duì)復(fù)發(fā)、難治性惡性腫瘤患者進(jìn)行化療藥物敏感性的基因檢測(cè),共送檢20例患者,其中10例患者為治療中進(jìn)展,6例患者復(fù)發(fā)后進(jìn)行治療,4例患者一線治療,初步統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明總的有效率約80%,如此高的有效率的確令人興奮,而且有5例化療中進(jìn)展的患者取得緩解。同時(shí)值得關(guān)注的是共有4例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制,中位持續(xù)時(shí)間5天,20%(4/20)的Ⅳ骨髓抑制的發(fā)生率令人難以接受,這個(gè)結(jié)果初步表明基因指導(dǎo)下的個(gè)體化化療的確可提高患者的治療效果,同時(shí)由于腫瘤細(xì)胞和血細(xì)胞中基因表達(dá)的同源性,化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感的同時(shí)可能也對(duì)血細(xì)胞敏感,從而導(dǎo)致了治療效果與毒副作用上的“禍不單行”。

眾所周知,腫瘤的治療是綜合治療,單一的手段難以奏效,目前多種腫瘤的治療手段采取同步放化療技術(shù),就當(dāng)前的發(fā)表文獻(xiàn)來(lái)看,目前尚無(wú)人開(kāi)展藥物基因檢測(cè)一線化療聯(lián)合放射治療的前瞻性研究,筆者認(rèn)為這種化療方式可能不同于常規(guī)方案的聯(lián)合化療模式,因?yàn)樵谂R床實(shí)踐中觀察到部分食管癌術(shù)后患者即出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,在使用常規(guī)化療并聯(lián)合放射治療后,患者的腫瘤控制較差,通過(guò)檢測(cè)患者的腫瘤基因,發(fā)現(xiàn)存在原發(fā)性多藥耐藥性,由于腫瘤在化療耐藥和放療抗拒上存在一定的聯(lián)系,二者均涉及有腫瘤生存凋亡、分化轉(zhuǎn)移等有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),因此對(duì)可能存在放化療抗拒的患者,積極進(jìn)行基因檢測(cè),指導(dǎo)臨床治療,可能起到“事半功倍”的效果,而且這種思路對(duì)患者的治療將大有裨益。

2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下腫瘤個(gè)體化治療的挑戰(zhàn)

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為近年來(lái)出現(xiàn)的新事物,目前的研究方興未艾,一方面轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重頭戲靶點(diǎn)治療確實(shí)是整個(gè)腫瘤治療中的一大進(jìn)步,另一方面由于基因表達(dá)“三維空間+一維時(shí)間”的特點(diǎn),使得其面臨一個(gè)非常大的問(wèn)題[10],如何在合適的時(shí)間找到合適的患者,給合適的藥物?腫瘤是一種系統(tǒng)性和全身性疾病,必須對(duì)多個(gè)細(xì)胞傳導(dǎo)通路進(jìn)行阻斷才能取得好的效果。必須找出準(zhǔn)確的分子標(biāo)志物進(jìn)行藥物選擇,同時(shí)還要考慮到患者的免疫狀態(tài)、心理狀態(tài)、內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)等因素,因此不能說(shuō)有了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這個(gè)橋梁,就能夠從順利的“從河這岸到河對(duì)岸”,正如筆者對(duì)20例患者的初步分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明那樣,出現(xiàn)4例Ⅳ度骨髓抑制的患者在后續(xù)的治療中,面臨著兩個(gè)問(wèn)題:患者能否繼續(xù)化療,如繼續(xù)化療再出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制將對(duì)患者的生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅;按照腫瘤化療藥物減量的原則,減量25%～50%的化療,是否還有抗腫瘤作用,因?yàn)闊o(wú)法保證化療的療效100%,但是任何劑量的化療藥物都存在100%的毒性,只是程度輕重不同而已;為避免出現(xiàn)以后類似的問(wèn)題,筆者認(rèn)為在檢測(cè)患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因表達(dá)的同時(shí),檢測(cè)患者血液中相關(guān)基因的表達(dá),而且以基因表達(dá)的絕對(duì)值來(lái)量化,采取“避輕就重”的原則謹(jǐn)慎實(shí)施,即選擇在腫瘤中敏感基因絕對(duì)值較高,而同一基因在血細(xì)胞中絕對(duì)值相對(duì)較低的相應(yīng)化療藥物。

從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)生發(fā)展來(lái)看,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是實(shí)驗(yàn)室的產(chǎn)物,也就存在著實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的準(zhǔn)確性、精確性、穩(wěn)定性的問(wèn)題,患者的基因檢測(cè)結(jié)果是否是患者體內(nèi)情況的真實(shí)反映,既然如此為何不能獲得100%的療效,這說(shuō)明單一檢測(cè)某個(gè)基因或某幾個(gè)基因并不能反映腫瘤的真實(shí)全貌,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究也是一把“雙刃劍”,只有深入了解腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制,才能真正將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為臨床服務(wù)。

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