肝癌微波消融研究進(jìn)展*

馬文靜 郭雙雙張立成 任守雷 朱鵬飛

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000；2.濟(jì)南軍區(qū)第88醫(yī)院，山東 泰安 271000)

肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，近年來肝癌的發(fā)病率和死亡率逐年增高。手術(shù)切除是其治療的首選方法，但由于其發(fā)病隱匿，大部分患者臨床發(fā)現(xiàn)時多為中晚期或由于其嚴(yán)重的心肺腎功能障礙已失去手術(shù)機會，同時，肝癌對放化療不敏感，治療效果非常有限。上世紀(jì)九十年代熱消融治療技術(shù)迅速興起，這是腫瘤非手術(shù)治療的重大進(jìn)展，熱消融技術(shù)主要包括微波消融、射頻消融、激光、冷凍和高強度聚焦超聲等[1]。微波消融(microwave ablation，MWA)治療技術(shù)具有熱效率高、痛苦小、高溫?zé)釄鼍鶆颉⒛虆^(qū)壞死徹底、充血帶窄、受血流影響因素小等特點在局部熱療中顯示出較大的優(yōu)勢[2]。本文就肝癌微波消融治療進(jìn)展作一綜述。

1 微波消融的簡介

微波是一種高頻電磁波，頻率為300 MHz～300GHz，波長為1 mm～1 m，臨床上最常用的是微波頻率2450 MHz，波長12.25 cm。其通過微波輻射器將電磁波能量轉(zhuǎn)換成微波輻射能，輻射能被組織吸收后轉(zhuǎn)換成熱能，從而使組織受熱溫度升高。微波對生物組織的加熱主要通過離子加熱和偶極子加熱來實現(xiàn)的，即在微波交變電場的作用下，鉀、鈉、氯等帶電離子的振動和水、蛋白質(zhì)分子等極性分子的轉(zhuǎn)動與鄰近的離子或分子摩擦碰撞而產(chǎn)生熱量，其加熱具有速度快、均勻、高效、易于控制等優(yōu)點[3]。微波消融治療就是通過影像技術(shù)的引導(dǎo)，將植入式微波天線插入到腫瘤中心在短時間內(nèi)產(chǎn)生局部60～100 ℃的高溫，癌細(xì)胞的熱耐受能力差，42 ℃以上就能殺死，54 ℃(3min)或60 ℃(即刻)便可使腫瘤組織發(fā)生不可逆凝固性壞死，即通過對生物組織的內(nèi)源性加熱使腫瘤原位滅活或局部根除[4]。

2 適應(yīng)癥、禁忌癥及并發(fā)癥

2.1適應(yīng)癥

微波消融治療肝癌的適應(yīng)癥[5]廣泛，主要包括：①直徑≤5 cm的單發(fā)腫瘤；②數(shù)目≤3個, 單個腫瘤最大徑≤3 cm的多發(fā)腫瘤；③腫瘤距離肝門部肝總管、左右肝管或胃腸管的距離≥0.5 cm；④無血管、膽管癌栓或肝外轉(zhuǎn)移灶；⑤肝功能分級為Child A級或B級, 無腹水或僅有少量腹水；⑥凝血酶原活性>50%, 血小板計數(shù)>70×109/L。微波消融以一次(可多點進(jìn)針)原位滅活為主要目的，對于晚期腫瘤，其也可降低腫瘤負(fù)荷，延長生存期。

2.2禁忌癥

微波消融的注意事項及禁忌癥[4]：①彌漫性肝癌、巨塊型肝癌；②嚴(yán)重的凝血功能障礙，凝血酶原活動度<40%，凝血酶原時間>30 s，血小板<30×109/L， 經(jīng)輸血、預(yù)防出血等治療仍無改善者；③重度黃疸或大量腹水，經(jīng)利尿、保肝、糾正白蛋白等治療后控制不良者；④肝功能分級Child C級者原則上禁用；⑤嚴(yán)重心肺腎功能損害，不能耐受手術(shù)者；⑥有急性或活動性的感染病變者應(yīng)在感染控制后治療；⑦腫瘤距肝總管、左右肝管或胃腸管的距離≤0.5cm者慎用。

2.3并發(fā)癥

微波消融的并發(fā)癥較少，且可以防治，其與消融范圍、穿刺次數(shù)及路徑、圍手術(shù)期的處理等有關(guān)，主要有以下幾點：

(1)術(shù)后出血：微波消融術(shù)后出血多由穿刺或消融過程中損傷肝內(nèi)血管所致，也與腫瘤的位置、患者的凝血及肝功能情況、操作者的熟練度等有關(guān)。唐裕福等[6]對156例肝癌患者行266次微波消融治療，術(shù)后11 例次( 11 例患者) 出血, 出血率為4.87%，其中膽道出血2例，腹腔出血9例。11例出血患者經(jīng)治療后10例恢復(fù)，1例因止血無效死亡。為預(yù)防出血，操作者應(yīng)熟悉肝臟解剖，明確穿刺方向，避開重要血管，避免多次穿刺，同時加強保肝、補充凝血因子的治療。

(2)術(shù)中血紅蛋白尿[7]：其發(fā)生的原因可能與腫瘤病灶與周圍血管的關(guān)系、在肝內(nèi)的位置、微波固化強度及持續(xù)時間等因素有關(guān)。血紅蛋白尿這一并發(fā)癥本身對患者的影響并不顯著,給予維生素C、堿化尿液等治療,術(shù)后24～72 h即可恢復(fù)正常。但是,術(shù)中血紅蛋白尿的發(fā)生往往提示病灶區(qū)域熱量集聚不良,病灶區(qū)腫瘤組織很難達(dá)到完全發(fā)生凝固性壞死的結(jié)果。因此，當(dāng)治療術(shù)中發(fā)生血紅蛋白尿時,應(yīng)當(dāng)聯(lián)合其他方法綜合治療以提高微波消融治療的療效。

(3)肝膿腫：其與腫瘤壞死、液化后壞死液不能及時排出或熱效應(yīng)損傷了肝內(nèi)微小膽管膽汁瘤形成繼發(fā)感染有關(guān)。

(4)針道種植：發(fā)生率較低，多發(fā)生于反復(fù)多次穿刺后的病例，有人認(rèn)為腫瘤種植多由于活檢病理造成或退針時未進(jìn)行針道燒灼所致[8]。

(5)其他并發(fā)癥：腹腔內(nèi)出血、血氣胸、周圍臟器損傷、十二指腸穿孔、急性腹膜炎、電極板燙傷、心跳驟停等。

3 肝癌微波消融的原則、方法及評價

3.1原則[9]：(1)直徑≤4 cm的腫瘤,要求一次治療(含多電極組合)達(dá)完全凝固滅活；直徑>4 cm的腫瘤,可在一個療程(含多次治療)中完成。(2)若腫瘤的血供豐富,則應(yīng)先凝固阻斷其主要滋養(yǎng)血管,再凝固滅活腫瘤,以提高熱凝固的效果。(3)為保證完全凝固滅活腫瘤，消融范圍應(yīng)大于腫瘤外緣0.5 cm～1.0 cm。(4)盡量少損傷周圍正常的肝組織。(5)建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)，了解微波治療時的溫度變化，以調(diào)控有效熱場范圍,保證消融效果。

3.2術(shù)前準(zhǔn)備

治療前檢查血常規(guī)、肝腎功、心電圖等常規(guī)檢查明確機體的一般狀況，行CT、MRI、活檢病理學(xué)檢查以進(jìn)一步確診肝癌，同時檢查患者的凝血情況及血糖水平，將這些指標(biāo)調(diào)整到較佳狀態(tài)時進(jìn)行。

治療當(dāng)日患者禁食水，建立靜脈通道及心電血壓監(jiān)護(hù)，行彩超檢查，充分了解腫瘤的大小、位置及血供情況。

3.3操作過程

根據(jù)腫瘤的大小、形態(tài)、部位等具體情況制定合理的穿刺部位和穿刺路徑，選擇合適的微波治療參數(shù)。一般多選擇在穿刺入路上至少有1 cm正常肝實質(zhì)的部位為穿刺點,并在避開膽囊、大血管、胃腸管的前提下以最短的路徑穿刺腫瘤[9]。微波凝固腫瘤常用功率為40～60 W，臨床常用的能量組合為40 W,20～30 min 或50～60 W, 8～10 min。常規(guī)消毒、鋪洞巾，局部麻醉，超聲引導(dǎo)下將穿刺針穿刺入腫瘤內(nèi)，拔出針芯，導(dǎo)入微波天線定位于合適位置后發(fā)射微波，原發(fā)性肝癌凝固需大于腫瘤外緣0.5 cm，肝轉(zhuǎn)移癌凝固需大于腫瘤外緣1 cm[9]，如需多針組合，則兩電極的間距應(yīng)小于2 cm。消融達(dá)預(yù)定時間后，拔出天線，抽出消融后的壞死組織，拔出針套，壓迫止血，適當(dāng)包扎后安返病房。

3.4肝癌微波消融治療的療效評價

一般采用綜合指標(biāo)評價療效，包括影像學(xué)檢查，腫瘤標(biāo)志物的檢測，患者癥狀體征的改善，生活質(zhì)量的提高等，病理學(xué)檢查是評價的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)難以重復(fù)進(jìn)行，影像學(xué)檢查就成為最重要的評價方法。目的是了解消融靶區(qū)的轉(zhuǎn)歸，有無復(fù)發(fā)、再發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以了解患者的生存質(zhì)量和生存時間。

影像學(xué)評價主要應(yīng)用超聲、CT和MRI進(jìn)行評價，其中超聲造影具有實時、簡單、快捷的特點，在反映腫瘤血管和微血管的血流灌注上，能提供實時、動態(tài)的血流信息，最關(guān)鍵的是它能實時引導(dǎo)腫瘤定位及即刻補救發(fā)現(xiàn)的殘存腫瘤，是判斷消融治療后腫瘤是否殘存的方法之一[10]。增強MRI是評價消融后組織壞死范圍較準(zhǔn)確的影像學(xué)檢查，可對病灶進(jìn)行全方位的整體檢查及判斷并發(fā)癥的出現(xiàn)，具有更直觀、更可信的優(yōu)勢，一般于消融后的1月、3月、6月及之后每半年一次進(jìn)行超聲造影和增強MRI掃描，觀察消融區(qū)的變化及肝內(nèi)有無新生病灶的出現(xiàn)[9,11]。

4 微波消融前后的免疫變化

4.1肝癌患者免疫功能降低：肝癌發(fā)生和發(fā)展的原因之一就是患者的免疫功能低下，肝癌發(fā)生后患者外周血中的細(xì)胞免疫狀態(tài)也明顯低于常人，而由于取材難度大關(guān)于肝癌病灶局部免疫細(xì)胞的研究則相對較少。張晶等[12]對82例肝細(xì)胞肝癌的患者進(jìn)行肝癌局部免疫狀況的研究發(fā)現(xiàn)，機體免疫系統(tǒng)對肝癌有以細(xì)胞免疫為主的自發(fā)性抵抗現(xiàn)象，且這種免疫活性浸潤以肝癌被膜下的浸潤程度最高，腫瘤實質(zhì)內(nèi)最少，被膜下的細(xì)胞具有防止腫瘤擴(kuò)散和抵抗腫瘤的作用，但免疫細(xì)胞向病灶的局部趨化卻受到腫瘤細(xì)胞的抑制，提高腫瘤局部浸潤免疫細(xì)胞的功能意義重大。

4.2微波消融后機體的局部免疫功能增強：肝癌患者微波消融治療后外周血和癌灶內(nèi)外的免疫細(xì)胞浸潤程度都明顯增加、細(xì)胞體積增大，機體局部的免疫功能大大增強。董寶瑋等[13]對78例初發(fā)結(jié)節(jié)、未接受其他治療的肝癌患者進(jìn)行經(jīng)皮微波消融治療后發(fā)現(xiàn)，癌灶內(nèi)的小血管腔里及被破壞的癌細(xì)胞間可見有免疫細(xì)胞的浸潤，說明微波消融治療后進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞是有功能的具有抗腫瘤活性的細(xì)胞，且免疫細(xì)胞浸潤的程度與癌組織破壞的程度有關(guān)，癌組織破壞的程度越重，浸潤的免疫細(xì)胞越少，癌組織被微波滅活但細(xì)胞輪廓尚可見時可有大量免疫細(xì)胞浸潤，但當(dāng)癌細(xì)胞徹底碎裂結(jié)構(gòu)完全消失時，局部就沒有了免疫細(xì)胞的浸潤，這說明微波消融可以將肝癌細(xì)胞殺滅，而凝固性壞死的腫瘤組織留在原位又作為一種抗原刺激了機體的免疫，適當(dāng)?shù)奈⒉釄鍪沟冒┘?xì)胞表面的抗原得以暴露，從而使機體的免疫功能增強，但只有大分子抗原才能成為免疫原啟動免疫反應(yīng)。

5 臨床療效

臨床療效的判斷主要通過腫瘤標(biāo)志物(AFP)、活檢病理標(biāo)本、腫塊的大小、CT掃描的強化程度等指標(biāo)來評價，消融前AFP增高者，消融后AFP是否降至正常范圍是判斷消融后腫瘤是否完全壞死的重要標(biāo)志[14]。療效的最終評價是生活質(zhì)量、生存期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況。

Dong等[15]在超聲引導(dǎo)下對直徑≤5 cm的216例肝細(xì)胞肝癌患者共275個結(jié)節(jié)，行經(jīng)皮微波消融術(shù)，術(shù)后1、2、3、4和5年的累計生存率分別為94.87%、88.81%、80.44%、74.97%和68.63%，統(tǒng)計分析結(jié)果表明腫瘤的大小、數(shù)目及肝功能Child分級對遠(yuǎn)期生存率有顯著影響。對于直徑5～15 cm的大肝癌，微波消融治療的有效率也可達(dá)到94.19%[16]。

對于肝轉(zhuǎn)移癌，微波消融同樣具有良好效果，梁萍等[17]對74例患者的149個結(jié)節(jié)進(jìn)行超聲引導(dǎo)下肝轉(zhuǎn)移癌微波消融術(shù)，全組1、2、3、4、5年生存率分別為91.4%、59.5%、46.4%、29.0%和29.0%，統(tǒng)計分析表明腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目、治療后病灶有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移及腫瘤分化程度對生存率有顯著性影響，但腫瘤的大小對生存率的影響差異無顯著性。腫瘤數(shù)目的增加與死亡的危險性呈正相關(guān)。

6 問題與展望

微波消融治療肝癌問世的時間僅十余年，尚有許多問題有待解決。第一，放置消融器技術(shù)要求高，臨床實際操作時，由于患者的病情及腫瘤的大小、形狀、位置等病灶條件的不同，技術(shù)難度和臨床療效也有差別，尤其腫瘤過大、形態(tài)欠規(guī)整、浸潤性強或靠近重要臟器時給治療帶來困難，效果也較差。第二，國內(nèi)外的研究已證實，微波消融治療肝癌在使之原位滅活的同時，機體外周血和局部的免疫功能也會增強，這是其區(qū)別于手術(shù)治療的特色，這也有利于殺滅殘存的癌細(xì)胞，但如何長期增強機體的細(xì)胞免疫，鞏固療效，是臨床上面臨的實際問題。第三，如何進(jìn)一步增強微波消融的療效，如微波消融聯(lián)合生物治療、微波消融聯(lián)合TACE(肝動脈化療栓塞)、微波消融聯(lián)合超抗原等方法還需研究。

超聲引導(dǎo)下微波消融治療肝癌以其腫瘤完全壞死率高，療效好，并發(fā)癥少，且能增強機體免疫功能等優(yōu)點為肝癌的治療開辟了新的途徑。可以相信隨著消融技術(shù)的研究和影像學(xué)的發(fā)展，肝癌微波消融存在的問題和不足會逐步解決，消融范圍更大、更徹底，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率也會降低，同時聯(lián)合其他手段治療，患者的生存質(zhì)量和生存期都將得到提高。微波消融技術(shù)也將在肝癌的治療中承擔(dān)更重要的角色，具有更廣闊的前景。

[1] Liu JB, Goldberg BB, Merton DA, etal. The role of ontrast-enhanced sonography for radiofrequency ablation of liver tumors [J]. J Ultrasound Med, 2001，20(5): 517-523.

[2] Simon CJ, Dupuy DE, Mayo-Smith WW. Microwave ablation: principles and applications [J]. Radiographics, 2005,25 (Suppl 1): 69-83.

[3] 梁萍, 董寶瑋. 超聲引導(dǎo)微波凝固治療肝癌 [M]. 北京:人民軍醫(yī)出版社, 2003.

[4] 李欣. 超聲引導(dǎo)下微波消融治療肝癌的研究進(jìn)展 [J].腫瘤學(xué)雜志，2010，16(7)：523-526.

[5] 楊平平，葉欣.微波消融技術(shù)及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 [J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2010,4(31).308-312.

[6] 唐裕福，姜曉峰，趙宇，等. 肝癌微波消融術(shù)后出血的原因和預(yù)防[J]. 中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2010，17(12)：1294-1298.

[7] 郭大偉, 魏云濤，侯學(xué)忠，等.肝癌微波治療術(shù)中出現(xiàn)血紅蛋白尿的影響因素[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17(3)：504-507.

[8] Chang S, Kim SH, Lim HK, etal. Needle tract implantation after percutaneous interventional procedures in hepatocellular carcinomas: lessons learned from a 10-year experience. Korean J Radiol , 2008, 9(3) : 268-274.

[9] 梁萍，董寶瑋.肝癌微波消融治療合理選擇與評價[J].中國實用外科雜志，2008,28(8):615-617.

[10] Vilana R, Bianchi L, Varela M, et al. Is microbubble-enhanced ultrasonography sufficient for assessment of response to percutaneous treatment in patients with early hepatocellular carcinoma[J]. Eur Radiol, 2006, 16 (11): 2454-2462.

[11] LuMD, Yu XL, Li AH, et al. Comparison of contrast enhanced ultrasound and contrast enhanced CT or MRI in monitoring percutaneous thermal ablation procedure in patients with hepatocellular carcinoma: a multi-center study in China[J]. Ultrasound Med Biol, 2007, 33 (11) : 1736-1749.

[12] 張晶，董寶瑋，梁萍，等.肝癌患者病灶局部免疫狀況研究[J].中國腫瘤臨床，2002,29(1)：1-4.

[13] 董寶瑋，張晶，梁萍，等.經(jīng)皮微波凝固治療肝癌對患者局部免疫狀態(tài)的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2000,80(10)：745-748.

[14] 張秀國.超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺微波消融治療肝癌的應(yīng)用體會[J].腹腔鏡外科雜志，2010,15(11)：811-813.

[15] Dong BW, Liang P, Yu XL, et al. Long-term results of percutaneous sonographically-guided microwave ablation therapy of early-stage hepatocellular carcinoma[J].Zhonghua Yixue Zazhi,2006,86(12):797-800.

[16] 朱才義,陳列，黃運柏，等.微波消融治療大肝癌應(yīng)用探討[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2010,26(1)：181.

[17] 梁萍，董寶瑋，于曉玲，等.引導(dǎo)經(jīng)皮微波凝固治療在肝轉(zhuǎn)移癌中的應(yīng)用價值[J].中華腫瘤雜志，2004,26(5)：301-304.