沙利度胺治療消化道疾病的研究進(jìn)展

夏婷婷，徐洪雨

沙利度胺(Thalidomide，反應(yīng)停，酞胺哌啶酮)，是一種谷氨酸衍生物，1954年在西德合成，主要用于治療妊娠惡心、嘔吐。然而，由于其可導(dǎo)致新生兒缺手缺腳、兔唇、呈海豹狀等畸形，于1961年撤出市場(chǎng)。但隨后研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎、抗血管新生等作用，于1997年通過(guò)美國(guó)FDA的批準(zhǔn)認(rèn)可在臨床應(yīng)用，大量臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、白塞氏綜合征、炎癥性腸病、腫瘤等疾?。?］。本文綜述了沙利度胺治療消化道疾病的作用。

1 藥理作用

1.1 抗血管生成作用 血管的形成是多步驟的。內(nèi)皮細(xì)胞受到成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等刺激后，通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)途徑，引起內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖、分化以形成新的毛細(xì)管腔。新生的血管因缺乏平滑肌細(xì)胞，具有高滲透性薄壁脆弱的特點(diǎn)，容易破裂，而走向成熟需要轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血小板衍生的生長(zhǎng)因子、血管生成素-1等因子。沙利度胺可顯著降低這些參與血管生成因子的表達(dá)，從而減少新生血管的生成［2-3］。同時(shí)，通過(guò)增加TNF-α mRNA的降解，減少TNF-α的合成而發(fā)揮抗血管生成的作用［4］。

1.2 免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用 沙利度胺兼有免疫抑制和免疫刺激雙重作用，但一般用做免疫抑制劑。腫瘤壞死因子(TNF-α)由腫瘤細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，是一種前炎性細(xì)胞因子和白細(xì)胞黏附分子的重要調(diào)節(jié)因子，在介導(dǎo)宿主防御和免疫調(diào)節(jié)方面有廣泛的活性。沙利度胺可通過(guò)抑制調(diào)控TNF-α的基因 NF-kB的活性，增加 TNF-α mRNA的降解，從而抑制 TNF-α的產(chǎn)生［5］。沙利度胺還可調(diào)節(jié)細(xì)胞表面黏附分子，減少TNF-α誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和E選擇素濃度。沙利度胺亦對(duì)T淋巴細(xì)胞因子有調(diào)節(jié)作用，可增加Th1細(xì)胞因子IFN-r和IL-2水平，增加Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-5的合成，降低TNF-α、IL-6和IL-10 mRNA水平。此藥物的活性是減少TNF-α的生成或調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，并不抑制正常免疫，這一點(diǎn)與其他抗TNF-α 藥物不同［5-6］。

1.3 抗腫瘤，凋亡機(jī)制 (1)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子等的表達(dá)，抗腫瘤血管新生;(2)增加 TNF-α mRNA 降解，抑制TNF-α合成，減少I(mǎi)L-6產(chǎn)生，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，并進(jìn)一步抑制血管生成;(3)通過(guò)非自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直接抑制或殺傷瘤細(xì)胞;(4)改變Bcl-2家族蛋白的表達(dá)，通過(guò)Caspase和細(xì)胞色素C依賴(lài)通道誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡，起抗腫瘤的作用;(5)誘導(dǎo)細(xì)胞毒 T細(xì)胞的增殖，降低CD4+和CD8+細(xì)胞比例，從而增加IFN-r和IL-2分泌，具有直接抗腫瘤的作用;(6)通過(guò)下調(diào)表皮及內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子，抑制整合素的合成分泌，對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡、分化、運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生影響等等［7］。

2 臨床應(yīng)用

2.1 貝赫切特病(Behcet disease，BD) 又稱(chēng)白塞氏病或眼、口、生殖器三聯(lián)癥，是以原因不明的、慢性進(jìn)行性、復(fù)發(fā)性作為特征的自身免疫性疾病，典型臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍和眼色素膜炎，其他的常見(jiàn)累及部位為皮膚和關(guān)節(jié)，嚴(yán)重時(shí)可累及心血管、消化道和神經(jīng)系統(tǒng)［8］。沙利度胺近年來(lái)作為一種新的免疫調(diào)節(jié)劑，可有效治療白塞氏病，一般劑量為100～300 mg/d，分次服用，2個(gè)月潰瘍?nèi)蕿?1%，多數(shù)需用藥維持。另有報(bào)道，應(yīng)用沙利度胺治療1例有反復(fù)腸穿孔嚴(yán)重并發(fā)癥的白塞氏病患者，100 mg/d治療2周后癥狀消失，4 個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)［9］。

2.2 艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征，Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS) 由感染“HIV”病毒引起。HIV是一種攻擊并大量破壞人體T4淋巴組織的病毒，當(dāng)免疫系統(tǒng)被此病毒破壞后，造成人體抵抗力過(guò)低，喪失復(fù)制免疫細(xì)胞的能力，從而感染其他疾病，導(dǎo)致復(fù)合感染而死亡。由于沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)作用，抑制HIV病毒復(fù)制，對(duì)HIV感染的相關(guān)疾病(口瘡、食道、生殖器潰瘍等難治性炎癥反應(yīng)，相關(guān)惡性腫瘤，惡病質(zhì))顯效。本品用于HIV相關(guān)口瘡研究發(fā)現(xiàn)，服用200 mg/d治療4周后，口瘡?fù)耆斡幕颊哒?5%，而安慰劑組僅為7%。同時(shí)觀(guān)察其對(duì)HIV感染者食道潰瘍的療效，發(fā)現(xiàn)潰瘍愈合率為73%，而對(duì)照組為23%。尚有患者平均體重增加，同時(shí)血液中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)包括CD8和CD4均有增加。有研究表明，有消耗癥狀的進(jìn)展期HIV患者，服用沙利度胺100～400 mg/d，療程8～12周，消耗癥狀明顯減輕［10］。

2.3 腸系膜脂膜炎(Mesenteric panniculitis，MP)是一種罕見(jiàn)的，以發(fā)熱、腹痛、腹瀉、腹部腫塊為特征的腸系膜脂肪組織的非特異性炎癥，好發(fā)于中老年，主要發(fā)生在小腸系膜，在病理組織學(xué)上主要表現(xiàn)為腸系膜脂肪組織變性、壞死、炎癥及纖維化，并在該疾病自然病程的某一階段分別稱(chēng)為腸系膜脂肪代謝障礙、腸系膜脂膜炎、硬化性腸系膜炎、退縮性腸系膜炎。有報(bào)道，5例患此病者夜間口服沙利度胺200 mg/d 12周，有80%患者癥狀緩解，其中1例患者在服藥第4周時(shí)癥狀完全緩解。如果激素和其他免疫抑制劑治療失敗，可嘗試沙利度胺治療［11］。

2.4 炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD) 包括克羅恩病(Crohn's disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)。CD是一種病因未明的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，能引起從口腔至肛門(mén)各段消化道的透壁性炎，節(jié)段性或跳躍式分布，可伴有皮膚、眼、口腔粘膜等腸外損害。主要表現(xiàn)是腹痛、腹瀉、腹部包塊、瘺管形成、肛門(mén)周?chē)∽兊取C是一種病因未明的慢性非特異性IBD，與CD的臨床癥狀相似，但炎癥僅限于腸壁粘膜層，不存在肉芽腫。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在UC、CD中起重要作用，粘膜細(xì)胞、血漿、糞便中均可檢出，且血漿中促血管生成因子水平升高，沙利度胺治療此病有效。有報(bào)道［12］，對(duì)28位難治性IBD患者(19例CD，9例UC)給予沙利度胺1.5～2.5 mg/(kg·d)，結(jié)果21名患者病情緩解(17例CD，4例UC)，平均緩解時(shí)間為34.5個(gè)月。另有研究顯示，對(duì)激素難治性或合并難治性瘺管形成的CD患者，每晚使用沙利度胺200～300 mg，療程為3個(gè)月，癥狀均得到改善。

2.5 移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease，GVHD) 是骨髓移植后出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害(皮膚、消化道、肝臟等)的免疫反應(yīng)異常全身性疾病，主要原因是免疫細(xì)胞的作用，可造成死亡。臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可引起惡心、嘔吐、腹瀉、潰瘍、膽汁郁積、肝區(qū)不適、脾大等消化道癥狀及其他表現(xiàn)。骨髓移植存活超過(guò)3個(gè)月的患者，有40%患GVHD，死亡率增加約30%。而沙利度胺可通過(guò)抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的移植物排斥作用，阻止免疫細(xì)胞形成損害，改善患者臨床癥狀。實(shí)驗(yàn)顯示，沙利度胺200 mg/d，能使傳統(tǒng)治療無(wú)效的GVHD患者中的20%部分或完全緩解，同時(shí)明顯改善患者癥狀［10］。

2.6 肝衰竭 肝衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病情重、合并癥多、死亡率高。沙利度胺可以抑制TNF-α和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些因子水平與肝損害的程度密切相關(guān)，沙利度胺通過(guò)抑制上述有害因子的產(chǎn)生，在治療肝衰竭中有積極的意義。已有大鼠急性肝衰竭模型的治療試驗(yàn)顯示［13］，沙利度胺可降低急性肝衰竭病死率、TNF-α和轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕肝細(xì)胞損傷程度，對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝衰竭的預(yù)防和治療均有重要意義，需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.7 重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP) 致病機(jī)制非常復(fù)雜，可出現(xiàn)多臟器功能衰竭，病死率高。胰腺炎發(fā)生起始于胰泡細(xì)胞的破壞，隨后釋放多種受激活的胰酶及炎癥細(xì)胞因子，引起胰腺、腹膜血管通透性增加，多臟器功能障礙，最后導(dǎo)致 SAP及其并發(fā)癥。近年研究表明［14］，SAP胰腺細(xì)胞內(nèi)的變化和胰腺外全身炎癥反應(yīng)可能與免疫紊亂有關(guān)，沙利度胺對(duì)大鼠SAP早期免疫過(guò)激狀態(tài)有抑制作用，能在免疫抑制時(shí)上調(diào)免疫，使免疫狀態(tài)保持在適度范圍，從而減輕SAP疾病的嚴(yán)重程度，具有一定的臨床應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究。

2.8 難治性消化道出血 是指常規(guī)內(nèi)鏡檢查未發(fā)現(xiàn)原因、常規(guī)治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)的消化道出血，最常見(jiàn)的是小腸血管畸形［15］，另有遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥［16］、血友病、結(jié)締組織病、放射性腸炎、門(mén)脈高壓等疾病的胃腸道表現(xiàn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子已被確定為血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管生成早期階段的主要因子，而沙利度胺抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相關(guān)的血管生成。有報(bào)道，其成功用于治療難治性小腸血管發(fā)育不良、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、慢性出血性克羅恩病、血管性血友病。有報(bào)道，3例難治性消化道出血患者，無(wú)線(xiàn)膠囊內(nèi)鏡確診為小腸血管畸形，用沙利度胺100 mg/d，2周后出血停止，共用4個(gè)月，追蹤33個(gè)月未見(jiàn)出血。慢性出血性克羅恩病3例，口服沙利度胺300 mg，6～9個(gè)月后減量至50～100 mg，追蹤2年以上未再出血。血管性血友病患者1例，服用150 mg/d，追蹤 6 個(gè)月無(wú)出血［17］。

2.9 消化道腫瘤

2.9.1 食管癌 回顧性分析28例局部進(jìn)展期食管癌采用沙利度胺聯(lián)合同步放化療，沙利度胺第1周100 mg/d，第2周開(kāi)始增加至200 mg/d，至少口服6周以上。對(duì)照組32例，接受同步放化療治療，放化療方案同試驗(yàn)組。結(jié)果試驗(yàn)組有效率為82%，對(duì)照組為69%，局部控制率分別為93%和91%，1年生存率分別為65%和48%，試驗(yàn)組惡心、嘔吐發(fā)生率較低，放化療的毒副反應(yīng)減輕，但最終結(jié)論有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行臨床對(duì)照研究［18］。

2.9.2 胃癌 譚亞琴等用沙利度胺聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌患者22例，完全緩解0例，部分緩解6例?？傆行?7.3%，其中高分化腺癌有效率為33.3%(3/9)，低分化腺癌有效率為28.6%(2/7)，初治者有效率為44.4%(4/9)，復(fù)治者有效率為30.8%(4/13)［19］。此外，有研究將65例晚期胃癌患者分為沙利度胺+奧沙利鉑+卡培他濱方案組(聯(lián)合組)33例與未聯(lián)合沙利度胺組(化療組)32例。聯(lián)合組有效率54.5%(18/33)，高于化療組;聯(lián)合用藥組的疾病控制率為81.8%(27/33)，而化療組為53.1%(17/32);聯(lián)合組的中位生存期及1年生存率均優(yōu)于化療組。沙利度胺能增加晚期胃癌患者的疾病控制率，改善患者的生活質(zhì)量，且毒副反應(yīng)輕，便于患者接受［20］。

2.9.3 結(jié)直腸癌 將42例結(jié)、直腸癌患者隨機(jī)分成2組，治療組給予卡培他濱1 250 mg/m2，2次/d，口服1～4d，沙利度胺100 mg每晚1次，口服1～21d，28d為1個(gè)周期，4個(gè)周期為1個(gè)療程，經(jīng)過(guò)2個(gè)療程治療，治療組總有效率(50.0%)高于對(duì)照組，同時(shí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，且治療組為口服給藥，無(wú)需住院治療［21］。也有研究表明，F(xiàn)OLFIRI方案聯(lián)合沙利度胺對(duì)晚期結(jié)、直腸癌的療效較滿(mǎn)意，耐受性好。

2.9.4 肝癌 1項(xiàng)37例不能切除的肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)中［21］，沙利度胺治療的起始劑量為100 mg/d，每周增加 100 mg，至最大耐受劑量800 mg/d。結(jié)果無(wú)1例完全緩解，1例放射學(xué)部分緩解，6例病情穩(wěn)定超過(guò)6個(gè)月。治療后有些患者食欲、體重增加，生活質(zhì)量改善。另有研究顯示［22］，TACE術(shù)聯(lián)合沙利度胺治療中晚期肝癌與單獨(dú)TACE術(shù)相比，能延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間。

2.9.5 胰腺癌 沙利度胺與吉西他濱聯(lián)合治療晚期胰腺癌，27例受試者的中位生存期為183d，9例生存期超過(guò)6個(gè)月，4例超過(guò)1年，中位無(wú)進(jìn)展生存期為112d，沙利度胺可有效提高治療反應(yīng)率［23］。約80%胰腺癌患者出現(xiàn)惡病質(zhì)。1項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)用沙利度胺治療低體重胰腺癌患者，結(jié)果各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)升高，但是提高生存率有待進(jìn)一步研究。

3 不良反應(yīng)

沙利度胺最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為致畸性，已導(dǎo)致萬(wàn)名以上新生兒畸形及死亡，所以在妊娠初期絕對(duì)禁用，服藥期間應(yīng)采取各種有效的避孕措施。其次為周?chē)窠?jīng)病變，癥狀主要包括麻木、感覺(jué)異常、視覺(jué)異常、痛性痙攣等，與服用劑量相關(guān)，一般停藥后可恢復(fù)，有時(shí)為不可逆性的，故一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥，可服用相關(guān)藥物來(lái)緩解癥狀。常見(jiàn)的副作用包括嗜睡、乏力、閉經(jīng)、便秘、皮疹、頭暈、惡心、直立性低血壓、皮膚干燥等，這些可以通過(guò)調(diào)整藥物劑量或改為夜間服用來(lái)消除［24］。一些少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括紅皮病、表皮剝脫性皮炎、口瘡、情緒改變、水腫、指甲變脆、甲狀腺功能不足和中性白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板減少等。近年還有肝毒性、深靜脈血栓形成的報(bào)道。

因此，醫(yī)、藥、護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格掌握沙利度胺的臨床適應(yīng)證，同時(shí)，積極研發(fā)高效低毒的沙利度胺類(lèi)似物，推廣其臨床應(yīng)用。

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