喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)及防治措施

劉婧娜，李紅玉，蘇海震

喹諾酮類抗菌藥物屬于繁殖期殺菌劑，主要用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染性疾病的治療。其用量?jī)H次于β-內(nèi)酰胺類［1］。然而，由于藥物本身特性和不合理用藥現(xiàn)象的存在，其不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸提高。本文根據(jù)其不良反應(yīng)的發(fā)生情況，提出防治措施。

1 喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)與臨床癥狀

1.1 胃腸道反應(yīng) 喹諾酮類藥物的胃腸道反應(yīng)雖然常見(jiàn)，但一般癥狀較輕。只有約1%的患者由于反應(yīng)嚴(yán)重而停止治療。包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等，嚴(yán)重的有出血癥狀。

1.2 中樞神經(jīng)反應(yīng) 這類不良反應(yīng)發(fā)生較多，僅次于胃腸道反應(yīng)。喹諾酮類藥物致中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)是通過(guò)抑制GABA與受體結(jié)合，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，N-甲基-D-門(mén)冬酰腺苷受體激活，興奮氨基酸受體激活，氟原子致顱內(nèi)壓增加［4］等途徑產(chǎn)生的。表現(xiàn)為頭疼、頭暈、失眠、疲倦、神志不清、癲疒間樣反應(yīng)、視覺(jué)改變(復(fù)視、色覺(jué)分辨力改變)、耳鳴(耳脹、隆隆樣響聲)、嗜睡，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性(精神病反應(yīng)、幻覺(jué)、抑郁癥和痙攣)很少(＜0.5%)。臨床上有氧氟沙星致耳鳴的報(bào)道［3］，停藥后癥狀隨之減輕或逐漸消失。原有癲疒間等中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病患者、腎功能減退患者易發(fā)生。洛美沙星較多見(jiàn)［4］。

1.3 變態(tài)反應(yīng) 臨床一般表現(xiàn)為浮腫、發(fā)熱感、呼吸困難、光毒性等。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)皮疹、紅斑等癥狀，嚴(yán)重的有過(guò)敏性休克，但也有個(gè)別患者長(zhǎng)期使用導(dǎo)致皮膚癌的報(bào)道。環(huán)丙沙星注射液和氧氟沙星注射液就有致過(guò)敏性休克的報(bào)道［5-6］。其作用機(jī)制為藥物進(jìn)入皮膚后，受光(陽(yáng)光/紫外光等)照射，能量激發(fā)氧離子基團(tuán)產(chǎn)生，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，破壞皮膚;可能還與過(guò)敏體質(zhì)、機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體或淋巴細(xì)胞過(guò)敏、氟喹諾酮類藥物第8位基團(tuán)有關(guān)?；颊咭话阃Ｋ帋字芎罂梢曰謴?fù)。該反應(yīng)與用藥量緊密相關(guān)。臨床上，囊性纖維化患者使用喹諾酮類藥物的光毒性反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)高，可能是藥物代謝減慢增加了光毒性反應(yīng)的發(fā)生，此類藥物之間有交叉過(guò)敏的問(wèn)題。

1.4 肝腎功能的影響 喹諾酮類藥物均可致肝損害。表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝衰竭。曲伐沙星因可導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害而撤市。對(duì)腎功能影響的表現(xiàn):四肢關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、結(jié)晶尿、腎結(jié)石等。偶見(jiàn)血中尿素氮升高及血尿、發(fā)熱、皮疹等間質(zhì)性腎炎的表現(xiàn)。臨床上有氧氟沙星致紫癜性腎炎的病例［7］。應(yīng)注意用藥期間需要大量補(bǔ)水。

1.5 其他不良反應(yīng)

1.5.1 骨骼肌肉系統(tǒng) 可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、下肢痙攣性疼痛、跛行。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表現(xiàn):關(guān)節(jié)變形、損害、磨損等。此類藥物首先使幼年動(dòng)物的關(guān)節(jié)軟骨形成囊泡，分裂，導(dǎo)致非炎性和侵蝕性關(guān)節(jié)病。這種侵蝕主要作用在關(guān)節(jié)的承重部位［8］。喹諾酮類藥物對(duì)肌腱的損傷機(jī)制可能與對(duì)肌腱纖維的毒性、減少肌腱的供血、微量元素的缺乏有關(guān)。

1.5.2 心血管系統(tǒng) 喹諾酮類藥物有直接改變心臟節(jié)律的潛力，可使心電圖QTC間期延長(zhǎng)［9］，偶可發(fā)展至尖端扭轉(zhuǎn)室速等嚴(yán)重心律紊亂。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的心臟毒性相對(duì)較小。

1.5.3 代謝與營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng) 正常人可發(fā)生高血糖。糖尿病患者在服用降糖藥或注射胰島素的同時(shí)，使用該類藥物會(huì)出現(xiàn)血糖異常波動(dòng)，而且一般都發(fā)生在用藥的前3d。氟喹諾酮類藥物可使胰島細(xì)胞中ATP敏感的鉀離子通道受阻，導(dǎo)致胰島素分泌紊亂，出現(xiàn)血糖水平紊亂［10］，臨床也表現(xiàn)為頭暈、冷汗、心悸、意識(shí)喪失等。

1.5.4 心理、空腹因素的影響 空腹機(jī)體代謝較慢，靜脈穿刺刺激機(jī)體，會(huì)使患者出現(xiàn)呼吸、心跳加快，加上患者患病期間體質(zhì)較弱，容易造成頭暈、惡心、嘔吐現(xiàn)象。而且患者靜脈穿刺時(shí)緊張也會(huì)引起頭暈、心悸等不適?？崭沟脱欠磻?yīng)亦可引起面色蒼白、心悸、出冷汗等［11］。

2 防治措施

2.1 嚴(yán)格用藥指征 熟練掌握《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》及喹諾酮類藥物的藥理作用、用法用量、適應(yīng)證、禁忌證、藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)，結(jié)合藥敏試驗(yàn)，正確用藥;用藥前仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，并充分考慮個(gè)體因素的影響。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，需立即停藥，并對(duì)癥處理。

2.2 制定合理的給藥途徑、劑量和療程 惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)與劑量有關(guān)(在靜脈給藥時(shí)，與滴速密切相關(guān)［12］)。治療呼吸道系統(tǒng)感染時(shí)，口服給藥與靜脈給藥療效相當(dāng)，應(yīng)盡量采取口服給藥方式［13］。喹諾酮類藥物是濃度依賴性藥物。因此，對(duì)成年人的感染，喹諾酮類抗菌藥物的給藥方法為日劑量1次給藥;而對(duì)于老年患者，由于其肝腎功能減退，宜采取藥物的日劑量分為2次給藥。

2.3 減少機(jī)體在陽(yáng)光下的暴曬時(shí)間，降低光毒性的發(fā)生 在喹諾酮類藥物家族中，克林沙星、斯帕沙星和洛美沙星因其嚴(yán)重且高發(fā)的光毒性已停止或限制使用。而新研發(fā)的加替沙星、吉米沙星、莫西沙星等避免了光毒性的相關(guān)結(jié)構(gòu)［14］。

2.4 考慮個(gè)體因素，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 中樞神經(jīng)刺激作用呈劑量依賴性，且發(fā)生率女性高于男性［15］，在45歲以下的人群中發(fā)生率較高，故不宜用于有神經(jīng)系統(tǒng)疾病及癲疒間史的患者。

2.5 以下情況慎用

2.5.1 肝腎功能不全患者慎用，必要時(shí)調(diào)整劑量

如:主要經(jīng)腎臟排泄的氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星和依諾沙星，應(yīng)根據(jù)腎功能減退的情況，減少給藥劑量;可由肝、腎2種途徑排泄的環(huán)丙沙星，在腎功能明顯受損或肝腎功能同時(shí)受損時(shí)，要減少劑量。腎衰患者避免使用該類藥物。

2.5.2 患者原有QTc延長(zhǎng)、充血性心力衰竭、合并使用IA類和Ⅲ類抗心律失常藥、低鉀血癥等都是出現(xiàn)心律失常的危險(xiǎn)因素。格帕沙星、斯帕沙星相對(duì)多見(jiàn)，前者已因此退出市場(chǎng)。

2.5.3 特殊人群慎用 18周歲以下、妊娠期及哺乳期患者應(yīng)用的安全性和有效性仍未建立，此類藥物對(duì)其骨骼發(fā)育有潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用。

2.6 藥物的相互作用 ①喹諾酮可抑制茶堿類藥物、咖啡因、華法林等在肝臟中代謝，使其血藥濃度增高;②堿化尿液的藥物(氨基糖苷類、磺胺類、阿奇霉素、呋喃妥因)可降低喹諾酮在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性;③非甾體抗炎藥與其合用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)抑制中樞神經(jīng)介質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)，使神經(jīng)興奮的閾值下降而引起抽搐［16］;④避免和含多價(jià)陽(yáng)離子(鎂、鋁、鈣、鐵、鋅等)藥物使用(可發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，降低療效)，必要時(shí)可間隔2 h以上使用;⑤丙磺舒可減少喹諾酮類藥物自腎小球分泌約50%，二者合用，使血藥濃度升高，而產(chǎn)生毒性;⑥與口服降糖藥合用應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖。

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