c-myc基因與血液細(xì)胞生成及白血病研究現(xiàn)狀

林媛媛綜述，楊文萍 審校

(1、南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部，江西 南昌 330006；江西省兒童醫(yī)院 2、血液科 3、病理科，江西 南昌 330006)

正常成年人骨髓中每分鐘可產(chǎn)生3 億個血細(xì)胞，由造血干細(xì)胞分化為成熟的血細(xì)胞，期間受細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的各種信號機(jī)制精確調(diào)控，這些信號靶向各類轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，形成復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。因此細(xì)胞分化成何種類型的成熟血細(xì)胞，依賴于機(jī)體適時激活恰當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)錄因子并沉默不恰當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)錄因子，當(dāng)這種調(diào)節(jié)一旦失控，就會造成血液腫瘤的產(chǎn)生。多項研究數(shù)據(jù)表明，c-myc 是血液生成調(diào)控中一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。在血液系統(tǒng)中，cmyc 基因不僅在造血細(xì)胞生成的各個階段起調(diào)節(jié)作用，其表達(dá)異常與血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生，特別是各類型的白血病均有十分密切的關(guān)系。本文就原癌基因c-myc的生物學(xué)特性、它在正常血細(xì)胞分化及在各類型白血病發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控機(jī)制的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 c-myc 基因的生物學(xué)特性

原癌基因myc家族基因包括N-myc、L-myc、和c-myc等，其中研究最多的是c-myc。c-myc 基因是最早于1982年Neel[1]于禽類骨髓瘤病毒MC29 中發(fā)現(xiàn)的一種癌基因，由3個外顯子及2個內(nèi)含子組成，外顯子I 無編碼序列，只起調(diào)節(jié)作用；外顯子II和III 編碼439個氨基酸的蛋白質(zhì)。cmyc 基因由啟動子P1 或P2 起始轉(zhuǎn)錄并在第一內(nèi)含子中尚有一個潛在啟動子P，當(dāng)?shù)谝粋€內(nèi)含子發(fā)生斷裂時，P可被激活而成為一個異常轉(zhuǎn)錄起始點，但蛋白合成起始位點不變，并與正常c-myc 基因產(chǎn)物相同[2]。在各種不同動物中，c-myc 基因和第II，III外顯子具有高度保守性，而外顯子I 則有較大的差異，小鼠和人的外顯子I 只有70%的同源性。人類c-myc 基因定位于8q24，c-myc 編碼的蛋白質(zhì)含有3個結(jié)構(gòu)域：堿性結(jié)構(gòu)域(B)、螺旋-回旋-螺旋結(jié)構(gòu)域(HLH)和亮氨酸拉鏈(LZ)，其中B 區(qū)對特異性DNA 序列有親和性，該親和性對DNA 序列的甲基化敏感；而HLH和LZ可介導(dǎo)蛋白質(zhì)寡聚化，c-myc 蛋白的氨基端富含谷氨酰胺和脯氨酸，為腫瘤轉(zhuǎn)化所必需。通常情況下c-myc 基因mRNA 相當(dāng)不穩(wěn)定，其半衰期較短，常在10min 之內(nèi)便發(fā)生降解，然而在細(xì)胞受到刺激時其穩(wěn)定性常發(fā)生改變,如在Burkitt 淋巴瘤中,c-myc 癌基因存在各種轉(zhuǎn)位、剪接異常,產(chǎn)生5q 端異常的c-myc mRNA,導(dǎo)致其穩(wěn)定性明顯提高[3]。磷酸化的c-Myc蛋白(P65)是細(xì)胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的必需因子，也是G0/G1期到S期的啟動子[4]，因此c-myc表達(dá)的變化與細(xì)胞的增殖及分化狀態(tài)有關(guān)，其表達(dá)產(chǎn)物在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化或惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮作用。研究表明c-myc 在多種人類腫瘤細(xì)胞中均有異常表達(dá)，其基因表達(dá)失控在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用。

2 c-myc與造血細(xì)胞

血細(xì)胞生成首先是造血干細(xì)胞(hemopoietic stem cells，HSC) 通過自我復(fù)制維持自身數(shù)量恒定的同時，又能分化成多能祖細(xì)胞(multipotent progenitors，MPPs)，它們可分化為髓樣祖細(xì)胞(common myeloid progenitors，MLPs)和淋巴祖細(xì)胞(common lymphoid progenitors，CLPs)。

2.1 c-myc與造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞 myc 癌基因三種亞型逆轉(zhuǎn)錄病毒最早都用于誘導(dǎo)小雞的髓樣白血病，myc 基因調(diào)節(jié)異常最早也是在Burkitt 淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的，并且c-myc 能夠抑制體外培養(yǎng)的造血細(xì)胞分化，這些都提示c-myc 基因可能在造血形成過程中起一定的調(diào)節(jié)作用。其后人們利用基因突變小鼠模型最終明確了c-myc 在血液生成過程中發(fā)揮重要作用。myc家族不同基因在造血系細(xì)胞中表達(dá)也不盡相同，c-myc和N-myc的轉(zhuǎn)錄物共同表達(dá)于HSCs 中，且兩者表達(dá)水平相當(dāng)，在多數(shù)不同類型的前體細(xì)胞中也有表達(dá)，而L-myc的mRNA 幾乎不表達(dá)于任何干細(xì)胞/祖細(xì)胞中，僅適量表達(dá)于紅細(xì)胞/巨核細(xì)胞前體細(xì)胞、成熟的巨核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中，占總myc的3%～5%[5]。但無論何種類型血細(xì)胞中，不存在只表達(dá)N-myc 或Lmyc 而不表達(dá)c-myc的情況，c-myc 在造血系統(tǒng)表達(dá)具有普遍性。Huang等[6]為研究造血前體細(xì)胞和成熟細(xì)胞中c-myc 蛋白水平的表達(dá)情況，將小鼠內(nèi)源性myc 位點敲除并替換成等位基因編碼的GFP-c-myc 融合蛋白，發(fā)現(xiàn)這些MycG/G 小鼠能夠存活并且其造血過程也顯示正常，同時對比不同階段GFP表達(dá)發(fā)現(xiàn)，在成年個體骨髓中，c-myc 在髓紅祖細(xì)胞中表達(dá)最高。Lin-Sca1+c-Kit+ (LSK)細(xì)胞是一類具有增殖活性的造血細(xì)胞，成年個體的LSK細(xì)胞包含HSCs和MPPs，比較發(fā)現(xiàn)c-myc 在LSK細(xì)胞中表達(dá)較HSCs 低，但較MPPs 高，同時c-myc 蛋白在胎兒LSK細(xì)胞中表達(dá)較成年個體LSK細(xì)胞要高，這也正與HSCs 在胚胎期，特別是12.5d 至14.5d 增殖活性最高這一現(xiàn)象相一致[7]。

2.2 myc 在淋巴系細(xì)胞分化中的作用人們發(fā)現(xiàn)從早前B細(xì)胞到前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞的發(fā)育過程中，均有N-myc和c-myc的表達(dá)；但在成熟B細(xì)胞以及其后B細(xì)胞活化過程中，僅可見c-myc的表達(dá)，而且體外對B細(xì)胞受體應(yīng)答活化過程中myc的表達(dá)是始終上升的[8]。在小鼠體內(nèi)，骨髓間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-7等因子介導(dǎo)前B細(xì)胞和早前B細(xì)胞的增殖，對myc 轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，myc的過表達(dá)可增強(qiáng)早前B細(xì)胞中應(yīng)答的效應(yīng)。Huang等[6]利用流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)B和T 淋巴細(xì)胞發(fā)育和成熟過程中c-myc的表達(dá)是動態(tài)平衡的。研究顯示無論是淋巴細(xì)胞分化還是成熟淋巴細(xì)胞活化過程中，myc的表達(dá)水平與細(xì)胞增殖是呈正相關(guān)的。N-myc的表達(dá)也能夠促進(jìn)B和T 淋巴細(xì)胞分化，同時敲除N-myc和c-myc 基因，B細(xì)胞發(fā)育受到抑制，其抑制位點主要位于早前B細(xì)胞至前B細(xì)胞階段，這階段也正是前B細(xì)胞抗原受體和IL-7 產(chǎn)生聯(lián)合信號以促使c-myc和N-myc的表達(dá)[9]。這些數(shù)據(jù)表明myc 至少是從前B細(xì)胞抗原受體階段刺激B細(xì)胞分化和增殖的。至于T 淋巴細(xì)胞，c-myc和N-myc 均表達(dá)于幼稚T 淋巴細(xì)胞，但僅有c-myc表達(dá)于前T細(xì)胞和成熟T細(xì)胞階段[6]。與B細(xì)胞相類似，c-myc 在T細(xì)胞受體活化階段是上調(diào)的[8]。

2.3 myc 在髓系細(xì)胞分化中的作用 敲除小鼠模型的相關(guān)研究也揭示了c-myc 基因在髓系細(xì)胞分化中的作用[10]。成年c-myc 基因敲除小鼠除淋巴細(xì)胞數(shù)量減少外，還出現(xiàn)顯著的血小板增多、嚴(yán)重貧血以及嗜中性粒細(xì)胞/單核細(xì)胞數(shù)量銳減，說明cmyc 具有阻止巨核細(xì)胞系分化的作用，與單核細(xì)胞系及紅細(xì)胞系的分化作用是截然相反的。另外，HSCs、MEPs 及巨核細(xì)胞等細(xì)胞中c-myc表達(dá)水平越低，其細(xì)胞數(shù)量就越多。結(jié)果與體外細(xì)胞培養(yǎng)模型相一致的[11]。此外雖然成年c-myc 基因敲除小鼠中巨核細(xì)胞數(shù)量有所增加，但相對于正常小鼠，細(xì)胞卻發(fā)生明顯變化，細(xì)胞胞體顯著變小，細(xì)胞擴(kuò)增倍數(shù)也顯著降低，并且每個巨核細(xì)胞產(chǎn)生的血小板數(shù)量也有所減少，但總的來說血小板的數(shù)量仍將達(dá)到正常時的3倍水平。

3 c-myc與白血病

人們最早發(fā)現(xiàn)在Burkitt 淋巴瘤中c-myc 基因發(fā)生易位，隨后發(fā)現(xiàn)c-myc 在其他淋巴瘤也可發(fā)生低頻率的易位，但除Burkitt 白血病外的其他類型淋巴細(xì)胞白血病并未發(fā)現(xiàn)myc 易位。在Burkitt淋巴瘤中myc 基因編碼序列發(fā)生突變，導(dǎo)致c-myc蛋白異常穩(wěn)定，從而使得c-myc 水平升高。目前人們并未在成淋巴或成髓細(xì)胞白血病等其他類型的血液腫瘤中發(fā)現(xiàn)myc 基因易位，這說明在這些人類白血病或淋巴瘤中myc 基因的異常還與其他抑制因素有關(guān)。

3.1 c-myc與急性淋巴細(xì)胞白血病 急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)是一類主要表現(xiàn)為未分化的或分化差的淋巴母細(xì)胞在造血組織中無限克隆擴(kuò)增的惡性血液病，是小兒時期最常見的白血病。研究顯示人類ALL 中c-myc基因上調(diào)。Faderl等[12]通過統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)大約5%的成人ALL 以及2%～5%的兒童ALL 患者由于t(8；14)，t(8；22)及t(2；8)位點易位而導(dǎo)致c-myc 調(diào)節(jié)異常。Malempati等[13]發(fā)現(xiàn)在人淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株以及兒童ALL 患者骨髓樣本中c-myc 蛋白半衰期得到延長，而這些樣本中c-myc 基因并未發(fā)生突變，但是c-myc 基因兩個保守區(qū)域蘇氨酸58和絲氨酸62 發(fā)現(xiàn)異常磷酸化作用，因此受到蘇氨酸58和絲氨酸62 異常磷酸化影響c-myc 蛋白降解途徑調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致異常蛋白穩(wěn)定作用可能也是c-myc 在ALL 過表達(dá)的機(jī)制之一。在Eμ-Myc轉(zhuǎn)基因小鼠動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，ETS家族因子TEL2/ETV7 能夠加速淋巴瘤發(fā)生進(jìn)程，據(jù)此Cardone等[14]研究發(fā)現(xiàn)TEL2和myc 共同作用于淋巴細(xì)胞腫瘤，在兒童B細(xì)胞ALL (B-ALL) 患兒中，TEL2和c-myc表達(dá)水平是正相關(guān)的，兩者都發(fā)生上調(diào)，這一結(jié)果提示TEL2和c-myc 共同作用促進(jìn)人B-ALL的發(fā)生。有研究表明50%以上的人T細(xì)胞ALL(T-ALL)中癌基因Notch1 被突變激活[15]，而c-myc 是Notch1 直接的轉(zhuǎn)錄靶點[16]，因此Notch1介導(dǎo)的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化至少可以增高c-myc的表達(dá)水平而刺激白血病細(xì)胞的增殖。近期Gutierrez等[17]運用高分辨微陣列比較基因組雜交方法，對47例兒童T-ALL 發(fā)現(xiàn)11% LEF1 微缺失，7%出現(xiàn)非同義序列改變，其中2例產(chǎn)生早期終止密碼子，伴隨LEF1 失活的，基因微陣列顯示c-myc 基因表達(dá)增加，且與T-ALL的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

3.2 c-myc與急性髓細(xì)胞白血病 急性髓細(xì)胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML) 或急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴細(xì)胞來源的急性白血病。人們很早就發(fā)現(xiàn)部分AML 患者骨髓和外周血中MYC 是過表達(dá)的，微陣列和實時定量PCR 檢測發(fā)現(xiàn)N-myc 在AML 患者骨髓中表達(dá)較正常骨髓要高[18]。AML 中通常由于基因易位而產(chǎn)生融合蛋白，導(dǎo)致白血病的發(fā)生。這些融合蛋白至少包括以下3種，即RUNX1-ETO、PML-RARα和PLZF-RARα；在APL 中，運用染色體免疫沉淀啟動基因陣列和基因表達(dá)譜分析相結(jié)合，PLZFRARa可促進(jìn)小鼠造血肝細(xì)胞的生長，抑制Dusp6和Cdkn2d，同時誘導(dǎo)c-myc表達(dá)，提示c-myc 基因是這些癌基因的下游靶點，也解釋了c-myc 基因在AML 中表達(dá)增高機(jī)制[19]。Court等[20]通過微陣列分析5例AML 臨床樣本發(fā)現(xiàn)myc表達(dá)增高，并且用RT-PCR 方法也驗證了這一結(jié)論。但其他一些學(xué)者利用微陣列法對另一些臨床AML 樣本進(jìn)行檢測，卻未發(fā)現(xiàn)myc 基因在AML 中過表達(dá)[21-23]。這兩種不同結(jié)論或許與微陣列檢測這一方法學(xué)有關(guān)，微陣列法檢測只能分析mRNA 水平，并不能評估c-myc 蛋白變化水平；并且如果c-myc 基因表達(dá)增高不超過2倍，微陣列檢測的結(jié)論往往是沒有統(tǒng)計意義的，而實際上可能c-myc 基因增高已經(jīng)與AML 發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。

3.3 c-myc與慢性淋巴細(xì)胞白血病 慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一種起病緩慢的淋巴細(xì)胞系中某些免疫功能不全的淋巴細(xì)胞惡性增生性疾病。CLL 進(jìn)程較為緩慢，患者生存中值可達(dá)10年，但是CLL 患者個體差異較大，約1/3的患者疾病可發(fā)生轉(zhuǎn)化為里克特綜合征(Richter's syndrome，RS)，RS 常由CLL/SLL 轉(zhuǎn)化為侵襲性高度惡性淋巴瘤，通常向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，Scandurr等研究13例RS和8例CLL基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)MYC 通路可能與RA的發(fā)生有關(guān)，13q13.3- qter 區(qū)域包含MIRHG1 (MIR- 17 -92)，一簇與c- myc 基因相互作用的微小RNA 在發(fā)生轉(zhuǎn)化時獲得，13q的獲得伴隨c-myc的獲得和TP53 丟失，疾病中表達(dá)較正常是升高的[24]，但也有研究者發(fā)現(xiàn)myc 基因mRNA 在CLL 中表達(dá)是下降的，并從myc 蛋白水平也證實了這一現(xiàn)象。CLL患者中無論預(yù)后好壞，myc表達(dá)水平變化不大。cmyc 基因易位常見于Burkitt 淋巴瘤，在CLL 卻很少見，Huh 報道8例CLL，5例t(8;14)(q24.1;q32)/cmyc-IgH;2例t (8;22)(q24.1;q11)/c-myc-Igκ；1例t(2;8)(p12;q24.1) /c-myc-Igλ；并常伴有復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，且預(yù)后較差[25]。

3.4 c-myc與慢性粒細(xì)胞白血病 慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一類常見的骨髓增殖性疾病，疾病進(jìn)程主要包括以下個階段：慢性期，加速期，最終發(fā)生母細(xì)胞危象，進(jìn)入急性變期，為CML的終末期，此時預(yù)后極差，往往在數(shù)月內(nèi)死亡。CML 各個時期都可發(fā)現(xiàn)Bcr-Abl 激酶的表達(dá)，而它可以調(diào)節(jié)myc基因的表達(dá)，并且與c-myc 共同作用促進(jìn)疾病的轉(zhuǎn)化[26]。對部分CML 臨床病例研究發(fā)現(xiàn)，在慢性期和急性變期myc 基因的mRNA的水平相對于健康骨髓都是增高的[27]。Albajar等[28]最近也發(fā)現(xiàn)隨著CML的疾病進(jìn)展，c-myc的mRNA 水平也是不斷升高。CML 進(jìn)展到母細(xì)胞危象期主要與細(xì)胞異常存活、基因組不穩(wěn)定性以及細(xì)胞分化停滯有關(guān)，Albajar M等[29]對CML細(xì)胞株K562 研究發(fā)現(xiàn)，通過伊馬替尼藥物處理，并阻斷伊馬替尼介導(dǎo)的細(xì)胞分化作用后，增高c-myc 基因的表達(dá)可以引起K562細(xì)胞的DNA 合成異常，這一結(jié)果也說明了c-myc可促進(jìn)CML 疾病的轉(zhuǎn)化。

4 問題和展望

隨著各種檢測方法以及RNAi 技術(shù)的不斷發(fā)展，c-myc 基因在白血病中的作用研究日趨增多，但對于c-myc 基因變化對白血病分層診斷、預(yù)后判斷及靶向藥物治療，受臨床標(biāo)本數(shù)量的局限性以及檢測方法成本影響，目前研究較少。c-myc 基因在各種白血病中表達(dá)異常機(jī)制各不相同，即便同一類型白血病，可能也存在幾種不同機(jī)制，在這些機(jī)制中，哪些對于白血病的進(jìn)展影響較大，哪些可以決定白血病分層診斷以及預(yù)后等仍是未知，還需進(jìn)一步的探索研究。

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