性早熟和性早熟危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

柯江維綜述，段 榮審校

(江西省兒童醫(yī)院，江西 南昌 330006)

性早熟是指在青春期以前，即與年齡不相應(yīng)地過早出現(xiàn)第二性征并促進(jìn)體格發(fā)育(身長、體重、骨齡)；女孩在8歲前，男孩在9歲前即出現(xiàn)性發(fā)育征象，或女孩在10 周歲以前出現(xiàn)月經(jīng)可診斷為性早熟，主要表現(xiàn)有生長突增、生殖器官及性征的發(fā)育成熟等均比同年齡兒童明顯提前[1]。由于性激素提前分泌，性早熟兒童生長速度加快，身體發(fā)育和骨骼成熟，骨骺提前閉合，兒童期身材較同齡人高大，但成人后反較同齡人矮小，未治療的患者最終身高一般為150～155cm。近年來由于種種原因，性早熟的發(fā)病率有逐年增高的趨勢。據(jù)報(bào)道全球性早熟發(fā)病率約為0.2‰～1/萬[2]。復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院兒童少年衛(wèi)生學(xué)教研室與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行的臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前上海地區(qū)兒童性早熟的患病率為10‰左右，僅次于肥胖癥，占小兒內(nèi)分泌疾病的第2 位[3]。以女孩多見，女：男＝(4～5)：1[4]，已成為最常見的小兒內(nèi)分泌疾病之一。根據(jù)性早熟的發(fā)病機(jī)制，性早熟可分為中樞性(又稱促性腺激素釋放激素依賴性、真性性早熟)、外周性(非促性腺激素釋放激素依賴性、假性)和部分性性早熟(不完全性性早熟)。性早熟病因中以特發(fā)性性早熟最為多見，80%～90% 女孩為此類，而男孩約為40%。特發(fā)性性早熟病因不明，目前研究顯示,可能是在環(huán)境激素、不良生活習(xí)慣、飲食、營養(yǎng)等危險(xiǎn)因素的刺激下，下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能異常，中樞神經(jīng)的興奮性因素提前占優(yōu)勢，使下丘腦內(nèi)側(cè)核、弓狀核提早產(chǎn)生過多的GnRH，導(dǎo)致HPGA 提前啟動(dòng)且功能亢進(jìn)，性早熟的一系列改變是在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)介導(dǎo)，受促生長軸及促性腺軸的協(xié)同調(diào)控下發(fā)生。下面將性早熟的危險(xiǎn)因素作一綜述。

1性早熟危險(xiǎn)因素

1.1 環(huán)境因素

1.1.1 家庭環(huán)境 在兒童身體和心理發(fā)展過程中，家庭環(huán)境對(duì)其有著重要意義。(1)主觀環(huán)境和客觀環(huán)境家庭環(huán)境可分為主觀和客觀環(huán)境，不以人的意志為轉(zhuǎn)移的家庭環(huán)境為客觀環(huán)境,如家庭類型、家庭人數(shù)、家庭經(jīng)濟(jì)、父母職業(yè)、文化程度、家庭居住面積等；人為塑造的家庭環(huán)境為主觀環(huán)境，如父母關(guān)系等。家庭結(jié)構(gòu)[5]是指家庭中成員的角色分工。它包括家庭成員的構(gòu)成及其相互作用、影響的狀態(tài),以及由此形成的聯(lián)系模式。(2)家庭類型 從家庭成員的構(gòu)成和數(shù)量，結(jié)合性早熟相關(guān)危險(xiǎn)因素來看,家庭類型可以分為三類，即核心家庭(父母和未婚子女兩代人)、大家庭(一對(duì)已婚夫婦、其父母及子女)、再婚(有繼父家庭)。家庭結(jié)構(gòu)與兒童的行為發(fā)育密切相關(guān),有研究表明，單親家庭，尤其是缺乏父愛的家庭，比雙親家庭的女童更易發(fā)生性早熟、早戀、早孕。由于缺乏父親的監(jiān)管，女孩更容易抑郁、自我厭惡、更容易發(fā)生沖動(dòng)性行為，這個(gè)理論即為家庭環(huán)境決定論。兒童精神病的文獻(xiàn)也提示，社會(huì)壓力確實(shí)與青春期的過早出現(xiàn)有關(guān)。(3)家庭情感環(huán)境 據(jù)報(bào)道研究顯示[6]，家庭情感環(huán)境不良、父愛缺失、國際收養(yǎng)兒童中青春期時(shí)相較正常兒童提前。據(jù)Bogaert[7]研究發(fā)現(xiàn)，家庭中父母關(guān)系緊張、有繼父、家庭變故的女孩，更容易出現(xiàn)性早熟。歐洲幾個(gè)國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在中樞性性早熟或早發(fā)育的兒童中，從發(fā)展中國家收養(yǎng)的女童占有很大比例。在比利時(shí)[8]，特發(fā)性性早熟的發(fā)病率約為1/10000，而其中20～25%性早熟患兒為從發(fā)展中國家收養(yǎng)兒童。結(jié)合該國的其他統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，該國從發(fā)展中國家收養(yǎng)的兒童性早熟的發(fā)病率為0.8%～1.8%。(4)父母職業(yè) 在社會(huì)中，父母職業(yè)是其家庭在社會(huì)中地位高低、經(jīng)濟(jì)狀況、生活質(zhì)量的一個(gè)衡量標(biāo)準(zhǔn)。父母職業(yè)不同，影響著對(duì)其子女的生理及心理的照顧程度，進(jìn)而影響到對(duì)子女的身心發(fā)展。有報(bào)道[9]父母職業(yè)與他們受教育的程度、經(jīng)濟(jì)收入、居住件及對(duì)兒童的經(jīng)濟(jì)投入密切相關(guān),父母職業(yè)可能通過以上素共同影響兒童行為發(fā)育。目前尚無父母職業(yè)與性早熟相關(guān)的流行病學(xué)研究。(5)家庭人際關(guān)系家庭人際關(guān)系是指以婚姻或血緣關(guān)系為紐帶，家庭成員間的互動(dòng)或聯(lián)系。對(duì)于青少年而言,對(duì)他們心理影響最大的是與自己聯(lián)系緊密的父母之間的關(guān)系,以及自身與父母之間的親子關(guān)系。和諧的家庭關(guān)系有利于子女的成長,家庭沖突則會(huì)成為孩子心理創(chuàng)傷的背景,還可能導(dǎo)致孩子在神經(jīng)-心理上的某些病態(tài)，研究顯示[10，11]HPG軸的啟動(dòng)與心理壓力有關(guān)，長期暴露于不良的家庭關(guān)系中，可能引起孩子心理壓力增大，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，繼而引起性早熟。(6)家庭經(jīng)濟(jì)情況與居住面積家庭經(jīng)濟(jì)情況及居住面積是否與性早熟有關(guān)，目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道。低月收入、居住面積小的家庭可能比普通家庭遭受更大的社會(huì)壓力，而這種壓力也可能影響兒童的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。

1.1.2 生活環(huán)境 特發(fā)性性早熟病因不明，有研究認(rèn)為[1，4]，兒童性早熟是物質(zhì)生活水平提高后正常的發(fā)育現(xiàn)象。因?yàn)閮和纳罴盃I養(yǎng)質(zhì)量的明顯提高，加速了生長發(fā)育，生長潛能得到極大的提高。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析[4]，現(xiàn)在的兒童青春期發(fā)育較上一輩普遍地提高了1～2年，因而性發(fā)育也提前。城鎮(zhèn)兒童第二性征出現(xiàn)比農(nóng)村普遍提前，據(jù)研究顯示[12，13]，城鎮(zhèn)兒童比農(nóng)村兒童更易發(fā)生真性性早熟，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較欠發(fā)達(dá)地區(qū)兒童更易出現(xiàn)性早熟。性早熟受生活環(huán)境因素影響，家庭附近有污染性工廠(如火力發(fā)電廠、造紙廠、鋼鐵廠等)，水源、土壤有激素污染，都可能使接觸暴露的兒童更易發(fā)生性早熟。如果兒童置身的環(huán)境周圍，每天都有社會(huì)媒體、電影、電視、影碟、報(bào)刊、雜志等大眾媒體宣傳性色內(nèi)容過多，這可通過視覺系統(tǒng)和聽覺系統(tǒng)，刺激兒童神經(jīng)、心理反射引起內(nèi)分泌代謝增強(qiáng)，造成人體下丘腦-垂體-性腺軸變化啟動(dòng)的提前，導(dǎo)致兒童性早熟[14]。

1.1.3 大氣環(huán)境 據(jù)Germaine[15]等研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物、體型和肥胖與性早熟有關(guān)。兩者可以相互作用，影響脂肪代謝，如有機(jī)錫化合物和鄰苯二甲酸二乙基己基在脂肪組織中作為過氧化物酶體增殖激活的受體激動(dòng)劑。隨著中國工業(yè)化的發(fā)展，環(huán)境污染已成為大中小城市的普遍現(xiàn)象。近年來國內(nèi)外大量文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，洗滌劑、農(nóng)藥及塑料工業(yè)向環(huán)境排放的物質(zhì)及其分解產(chǎn)物在自然界產(chǎn)生一系列的環(huán)境類激素污染物(環(huán)境內(nèi)分泌干擾物)。這些環(huán)境雌激素進(jìn)入體內(nèi)后,作用同天然雌激素,極微量就可以干擾體內(nèi)正常分泌物質(zhì)的合成、釋放、運(yùn)轉(zhuǎn)、代謝和結(jié)合過程,現(xiàn)已證明的環(huán)境雌激素約有80余種,分為天然雌激素、植物性雌激素、動(dòng)物雌激素和人工合成雌激素四大類[16]。與人類日常生活密切相關(guān)的食物如豆類、肉類尤其指飼料添加劑喂養(yǎng)的動(dòng)物、快速催熟的蔬菜、水果,有機(jī)氯殺蟲劑污染的果蔬等,以及含有雌激素的日用品如消毒劑、洗滌劑中的烷基化苯酚類，制造塑料制品過程中使用的添加劑、增塑劑-鄰苯二甲酸酸類及雙酚A等。這些物質(zhì)每天均大量的排放到環(huán)境中。此外，有機(jī)氯農(nóng)藥雖然目前已很少使用，但是當(dāng)時(shí)的大量施放，至今在土壤、水及植物中的殘留量仍然較高。這些污染物在自然界中其化學(xué)結(jié)構(gòu)降解到一定程度后，均被發(fā)現(xiàn)具有雌激素樣的活性。它們?cè)谧匀唤绲臐舛入m低，但是相互間的聯(lián)合協(xié)同作用甚強(qiáng)。它們可以通過污染水源、食物或經(jīng)皮膚吸收，作用于下丘腦-垂體-性腺軸，引起生殖器官、骨骼發(fā)育等異常，誘發(fā)性早熟[15，17-19]。

1.2 遺傳因素 青春期的啟動(dòng)是由遺傳因素和環(huán)境因素共同控制，一般母親的初潮年齡與子女的初潮年齡相似，父母發(fā)育年齡偏晚則子女發(fā)育年齡較同齡兒童晚，調(diào)查發(fā)現(xiàn)患兒母親初潮較早的女童，易發(fā)生性早熟[20]。父母及兄弟姐妹中有性早熟病史者患病機(jī)率可能增高[21]，可能與他們有相同的遺傳基因和接觸共同的暴露刺激，少數(shù)是由于常染色體隱性遺傳病引起。對(duì)性早熟以及其他行為問題的女孩的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[22]，她們的父親雄激素受體上Y 染色體短臂等位基因多呈重復(fù)多態(tài)性，這些父親常表現(xiàn)出性行為異常，于是假設(shè)這些基因遺傳給女兒，使她們也表現(xiàn)異常。ERα 基因Xba Ⅰ位點(diǎn)和ERβ 基因Rsa Ⅰ多態(tài)性與女孩性早熟有關(guān)[23]，突變基因增加了女孩性早熟的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，Xx和RR 基因型最易患病。據(jù)國外研究顯示[24]，出生時(shí)低于正常體重的兒童，更易出現(xiàn)性早熟。

1.3 飲食因素 食物中雌激素活性物質(zhì)也是性早熟危險(xiǎn)因素之一，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[12，13，20，25]，含有蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動(dòng)物初乳等食品中，均存在較多的性激素，可引起血液中性激素水平上升，導(dǎo)致假性性早熟?！把罂觳汀?、飲料、油炸食品、膨化食品、棒冰等含防腐劑、色素的食品等也可導(dǎo)致性早熟。含激素食物如人工飼養(yǎng)的甲魚、黃鱔、雞、洋快餐及反季節(jié)的水果、蔬菜由于存在激素催熟等因素，兒童服用后可導(dǎo)致性早熟。

1.4 不良的生活習(xí)慣因素 不良的生活習(xí)慣可能與性早熟的發(fā)生相關(guān)，如過度的強(qiáng)光刺激會(huì)抑制褪黑素分泌，對(duì)腺垂體促性腺激素的抑制減弱，誘發(fā)性早熟。隨著電視、互聯(lián)網(wǎng)、電影、報(bào)刊、雜志等媒體的廣泛普及，很多兒童從小就喜愛看電視、迷戀于上網(wǎng)，養(yǎng)成了這種不好的習(xí)慣，很早就可以從中見到一些超越其性心理年齡的行為畫面，如戀愛、擁抱、觸摸、接吻、床上動(dòng)作等，會(huì)不自主地耳懦目染受到潛移默化的影響，思想普遍較其父輩開化早，這些兒童更容易出現(xiàn)性早熟[12，15，20，26]。

1.5 其他因素 經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有一部分是由于家長的粗心，兒童將避孕藥當(dāng)做糖丸誤服導(dǎo)致乳房發(fā)育、陰道流血。國外有報(bào)道因涂抹了父親的含睪酮的藥膏，而引起性早熟的兒童[27]。隨著美白、祛斑等美容化妝品的出現(xiàn)，由于部分不合格的產(chǎn)品中可能含有雌激素類物質(zhì)，兒童涂抹或接觸后也可能出現(xiàn)性早熟[28]。

2 研究意義

特發(fā)性性早熟病因不明，目前認(rèn)為與飲食不當(dāng)，環(huán)境激素增多，不良生活習(xí)慣等因素有關(guān)。目前國內(nèi)外缺乏對(duì)性早熟危險(xiǎn)因素的大規(guī)模流行樣本調(diào)查。由于性早熟將影響兒童自身發(fā)育，并可引發(fā)一系列心理以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)等問題，表現(xiàn)如下。

2.1 兒童自身發(fā)展及心理問題 青春期是兒童生理、心理及社會(huì)發(fā)展的敏感階段，精神和情緒的變化伴隨整個(gè)青春期。這個(gè)階段的兒童開始出現(xiàn)自我價(jià)值和自我懷疑，羞恥感和情感脆弱，使任何偏差都可能給患兒帶來巨大的焦慮，以及心理的異常[28]。性早熟由于發(fā)育年齡提前，發(fā)育時(shí)的基礎(chǔ)身高低于正常兒童，骨成熟加速，骨齡超越實(shí)際年齡，骨骺提前愈合而停止生長，可導(dǎo)致終身高低于正常兒童，成年矮身材可影響其參與正常的社會(huì)活動(dòng)，如就業(yè)、擇偶等，易引致心理問題。性早熟兒童身體的早發(fā)育，與同齡正常兒童的“不一樣”，易導(dǎo)致他們更容易被同齡兒歧視和排斥，而智力和性心理尚未成熟，易出現(xiàn)焦慮、恐懼、煩躁等心理問題[29]，且人類生長過程各階段相對(duì)衡定，早熟將意味著早衰。

2.2 社會(huì)問題 盡管性早熟的兒童身體已經(jīng)發(fā)育，但無與之相適應(yīng)的社會(huì)支持和對(duì)兒童相應(yīng)的教育，因此這部分患兒的心理成熟度與身體發(fā)育的不平衡比以往我們?nèi)魏我淮家郲30]。由于比同齡兒童較早出現(xiàn)性征，如乳房過早發(fā)育、月經(jīng)來潮，導(dǎo)致這些患兒比同齡兒童有更多的焦慮，以及對(duì)身體形態(tài)的關(guān)注，體重和飲食失調(diào)發(fā)展[31]。身體的發(fā)育引起對(duì)青春期早期的探索，可能會(huì)導(dǎo)致盲目的冒險(xiǎn)行為，如吸煙、飲酒、和年長的成年男性交往、過早的性行為。真性性早熟兒童已具備成年人同等的生殖能力，但缺乏成熟的心理，無保護(hù)的性行為可能導(dǎo)致早孕，或性傳播疾病，給家庭帶來巨大的社會(huì)心理和精神壓力，這些兒童也更容易出現(xiàn)叛逆行為[32]。

2.3 加重家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 對(duì)于確診為真性性早熟的兒童，絕大部分將采取促性腺激素釋放激素類似物 (gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH)治療，該藥物價(jià)格昂貴，治療周期長，給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前有報(bào)道長期促性腺激素釋放激素類似物可能與多囊卵巢綜合征有關(guān)，而該病對(duì)女性最大的影響是將導(dǎo)致不孕。而且，性早熟可能增加其在成年時(shí)期患乳腺癌的可能。由于性早熟的發(fā)病受多因素影響，尤其可能是不良因素長期的累積效應(yīng)，因而難以尋找確切病因，進(jìn)行有效的預(yù)防和治療,因此開展對(duì)性早熟流行特征和相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究，掌握性早熟的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及其影響因素,為實(shí)施早期干預(yù),防止性早熟的發(fā)生，降低性早熟的危害提供科學(xué)依據(jù)就顯得尤為重要。

3 問題和展望

性早熟的病因很多，目前確定的危險(xiǎn)因素不多，在國內(nèi)尚無系統(tǒng)的對(duì)性早熟兒童的流行病學(xué)調(diào)查，多數(shù)調(diào)查的危險(xiǎn)因素有限。性早熟的發(fā)生不僅僅與兒童自身、家庭有關(guān)，社會(huì)環(huán)境污染、食品污染也是其發(fā)生的高危因素。真性性早熟兒童需使用GnRHa 藥物治療，該藥物治療費(fèi)用昂貴，且療程為兩年左右，這些都將增加患兒自身和家庭的壓力，導(dǎo)致一些社會(huì)問題的發(fā)生。

因此，性早熟需要社會(huì)和政府的共同關(guān)注。避免接觸危險(xiǎn)因素是避免特發(fā)性性早熟發(fā)生的根本措施。如政府職能部門能將性早熟的治療列入城鎮(zhèn)、農(nóng)村醫(yī)保項(xiàng)目，從根本上減輕性早熟家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，必將減輕患兒和家庭由于疾病帶來的心理壓力；家庭和學(xué)校通過對(duì)性早熟兒童進(jìn)行適合其生理和心理特點(diǎn)的心理健康和生殖健康教育，以促進(jìn)其身心健康發(fā)展。父母應(yīng)主動(dòng)和兒童交流，及時(shí)疏導(dǎo)其害羞、自卑、抑郁等情緒，建立對(duì)性發(fā)育的正確認(rèn)識(shí)，避免性行為問題的發(fā)生。

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