白細(xì)胞介素-13與骨髓增生異常綜合征

謝福源綜述,石小玉 審校

(1、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科,江西 南昌330006; 2、南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組胚教研室,江西 南昌 330006)

IL-13 是由活化T細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，是一種P600 蛋白，1993年在Keystone細(xì)胞因子會議上，正式被命名為Interleukin-13(IL-13)，近20年來，人們對它進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)IL-13主要作為一種抗感染的細(xì)胞因子，它能抑制單核細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子和化學(xué)因子，誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)IgE 合成，在支氣管哮喘疾病、肺纖維化疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-13 還參與了造血調(diào)控，對原始造血前體細(xì)胞增殖和分化起一定作用，對巨核細(xì)胞生長有促進(jìn)作用，本文就IL-13的生物學(xué)功能及其在骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)發(fā)病機(jī)制中的作用作一綜述。

1 IL-13 結(jié)構(gòu)特點

人白細(xì)胞介素-13(hIL-13) 基因位于第5 號染色體(5q23.31)上，其長度為4.6 kb，含有4個外顯子、3個內(nèi)含子和2個蛋氨酸起始密碼子，編碼132個氨基酸，是相對分子質(zhì)量為12000的非糖基化蛋白質(zhì)。IL-13與IL-3、IL-4、GM-CSF和IL-5在染色體基因定位、基因結(jié)構(gòu)上有著相同或相近的特點[1]。

2 IL-13的多種生物學(xué)功能

2.1 對單核細(xì)胞的作用 IL-13 通過上調(diào)單核細(xì)胞MHCⅡ抗原CD13、CD23表達(dá)，下調(diào)CD64、CD32、CD14的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF，化學(xué)趨化因子IL-8、IL-10、IL-12、GM-CSF、G-CSF；也可以通過轉(zhuǎn)錄途徑，下調(diào)IFN、IL-12的轉(zhuǎn)錄水平，增強(qiáng)IL-1 受體拮抗劑IL-1ra 產(chǎn)生，抑制IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子產(chǎn)生，在抑制炎癥反應(yīng)中起到重要作用[2]。

2.2 對B 淋巴細(xì)胞的作用 IL-13 能誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化、促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體，有研究表明，在活化的CD4+T細(xì)胞克隆存在下，IL-13 能促進(jìn)培養(yǎng)的B細(xì)胞分泌相當(dāng)水平的IgM和IgG，IL-13也能誘導(dǎo)B細(xì)胞的分化、使B細(xì)胞表面表達(dá)CD23 及促進(jìn)抗體的類別轉(zhuǎn)換，合成IgE，產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)[3,4]。所以體內(nèi)能產(chǎn)生較多特異或非特異IgE 物質(zhì)的過敏體質(zhì)的人常易患支氣管哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、蕁麻疹等過敏性疾病[5]。

2.3 促進(jìn)肺纖維化作用 成纖維細(xì)胞表面有IL-13受體表達(dá)，在肺纖維化發(fā)展過程中，IL-13 一方面通過刺激炎癥效應(yīng)細(xì)胞，分泌致纖維化因子，促纖維化，另一方面直接作用于成纖維細(xì)胞而發(fā)揮致肺纖維化作用[6,7]。

2.4 IL-13 對造血系統(tǒng)的作用

2.4.1 對造血前體細(xì)胞增殖和分化的調(diào)節(jié) IL-13直接參與調(diào)節(jié)原始造血前體細(xì)胞增殖和分化，Jacobsen等[8]報道了單用IL-13 直接作用于Lin-Sca-1+骨髓前體細(xì)胞，沒有克隆的形成，如果協(xié)同SCF作用，能誘導(dǎo)Lin-Sca-1+骨髓前體細(xì)胞的增殖。但I(xiàn)L-13 對SCF 誘導(dǎo)更成熟的Lin-Sca-1-前體細(xì)胞卻無協(xié)同作用，因此，SCF+IL-13 對Lin-Sca-1+前體細(xì)胞克隆形成率高于對Lin-Sca-1-前體細(xì)胞克隆形成率達(dá)20倍。此外，IL-13可協(xié)同增強(qiáng)GMCSF 誘導(dǎo)的Lin-Sca-1+前體細(xì)胞的克隆形成達(dá)3倍。并且，IL-4和IL-13 都可增強(qiáng)G-CSF 誘導(dǎo)的Lin-Sca-1+前體細(xì)胞克隆形成，而對于SCF-1和IL-3 誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)，IL-4和IL-13 都無明顯的協(xié)同作用。在SCF+G-CSF 聯(lián)合刺激Lin-Sca-1+前體細(xì)胞后，可產(chǎn)生達(dá)90%粒細(xì)胞，加入IL-13 后，可導(dǎo)致前體細(xì)胞全部分化為巨噬細(xì)胞。

2.4.2 對巨核細(xì)胞生長的促進(jìn)作用 有文獻(xiàn)報道人重組白細(xì)胞介素-1 能刺激臍血巨核細(xì)胞、巨核細(xì)胞系-HEL、Dami細(xì)胞增殖[9-11]。而且，在IL-13與IL-6 或GM-CSF 合用的作用不如IL-13 單獨應(yīng)用，這意味IL-13 增加MK 集落的作用是直接的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-13 主要增加小集落的數(shù)量，因此認(rèn)為IL-13 很可能促進(jìn)晚期MK 祖細(xì)胞的增殖，增加血漿凝塊培養(yǎng)中的集落數(shù)，并且呈劑量依賴關(guān)系，但當(dāng)IL-13 達(dá)到一定濃度時，細(xì)胞集落數(shù)未見增加。推測可能是IL-13 使細(xì)胞表面的受體處于飽和狀態(tài)或影響了具有調(diào)節(jié)特性的受體的作用[11]。許銘炎[12]等研究表明IL-13 促進(jìn)HEL 巨核細(xì)胞的增殖是通過上調(diào)c-mpl mRNA的表達(dá)，使自分泌因子TPO與其受體c-mpl的結(jié)合量增加，從而引起細(xì)胞增殖。石小玉等[13]采用RT-PCR和Western blot 方法，在無血清培養(yǎng)條件下對HEL細(xì)胞株（紅白血病細(xì)胞系細(xì)胞) 檢測是否IL-13α1 受體表達(dá)，實驗結(jié)果表明HEL細(xì)胞表達(dá)IL-13α1 受體，結(jié)果還表明，IL-13 誘導(dǎo)c-fos表達(dá)，而c-fos 上調(diào)GPⅡb、vWF表達(dá)，起到促進(jìn)HEL細(xì)胞分化的作用。

3 骨髓增生異常綜合征

3.1 骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機(jī)制 骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組源于骨髓造血干/祖細(xì)胞的惡性克隆增殖性疾病，以外周血細(xì)胞減少和骨髓異常增生為特點，目前研究認(rèn)為MDS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及凋亡、增殖、克隆擴(kuò)張異常以及免疫低監(jiān)視性[14]。

3.1.1 MDS的凋亡與增殖 由于MDS 疾病骨髓微環(huán)境出現(xiàn)細(xì)胞因子分泌紊亂，造成免疫失調(diào)，有些細(xì)胞因子分泌增多，造成前體細(xì)胞的異常增殖和異常凋亡。如正性調(diào)控因子IL-13、IL-15 增加，可使增殖增加，負(fù)性調(diào)控因子Fas(CD95)、TNF-α、白細(xì)胞介素6（IL-6)的增加，可使凋亡增加[15]。MDS 分為低危型和高危型，其中高危型MDS 包括MDSRAEB-I型和MDS-RAEB-II型，疾病由低危型向高危型轉(zhuǎn)化發(fā)展過程中，骨髓中原始前體細(xì)胞比例漸漸增高，有學(xué)者認(rèn)為，疾病早期，過度凋亡占優(yōu)勢，凋亡與增殖的比率增高，到MDS-RAEB 時，增殖占優(yōu)勢，凋亡與增殖的比率降低[16,17]。

3.1.2 免疫低監(jiān)視性 對于MDS 免疫系統(tǒng)的異常，目前有兩種截然不同的觀點。有學(xué)者認(rèn)為MDS 免疫系統(tǒng)的異常是由于T細(xì)胞功能低下，認(rèn)為MDS異常造血克隆不僅累及髓系，也累及淋巴細(xì)胞系，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，隨著骨髓疾病由MDS-RA等低危型向MDS-RAEB 高危型轉(zhuǎn)化，骨髓中成熟淋巴細(xì)胞CD3表達(dá)逐步降低，MDS 患者T細(xì)胞數(shù)量減少，相應(yīng)的骨髓增殖期細(xì)胞含成熟T 淋巴細(xì)胞較少，但早期T 淋巴細(xì)胞比例增高，T細(xì)胞成熟障礙；MDS 患者T細(xì)胞數(shù)量減少，但是和正常對照組比較，CD3+CD4+CD8-細(xì)胞(T 輔助細(xì)胞)和CD3+CD4-CD8+細(xì)胞(細(xì)胞毒性/抑制細(xì)胞)的百分率和絕對值以及CD4/CD8的比值與正常對照組相比無顯著差異，早期活化T細(xì)胞(CD3+CD69+細(xì)胞)和晚期活化T細(xì)胞(CD3+HLA-DR+細(xì)胞)的絕對值均顯著高于正常對照組，同時MDS 患者T細(xì)胞分泌淋巴因子的功能下降，如淋巴細(xì)胞膜IL-2 受體水平明顯低于正常對照組[18]。另一種觀點是MDS 免疫系統(tǒng)的異常是T細(xì)胞功能亢進(jìn)，有學(xué)者檢測MDS 患者骨髓細(xì)胞凋亡水平時，發(fā)現(xiàn)MDS-RA、MDS-RAS 患者的凋亡水平明顯高于正常人，而MDS-RAEB 患者反而低于正常人，用抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)、環(huán)孢菌素A(CsA)治療部分MDS 有效[19]。免疫監(jiān)視功能低下，是導(dǎo)致MDS 骨髓異常單克隆造血原因之一。

3.2 IL-13 在骨髓增生異常綜合征的表達(dá)人們對IL-13 作為一種抗炎癥性細(xì)胞因子研究較多，而對其具有造血調(diào)控功能的研究較少，Kornblau等[20]檢測了急性髓系白血?。ˋML)、骨髓增生異常綜合征病人和正常人對照血漿中IL-13 水平，發(fā)現(xiàn)IL-13在AML和MDS 中表達(dá)水平低于正常對照；張亞峰[21]報道檢測出低危型MDS-RA 患者血清IL-13 水平高于正常對照。出現(xiàn)這兩種不同的結(jié)果，可能和兩者實驗研究的研究對象和實驗分組有關(guān)。

4 展望

石小玉、李文林[10-13]用重組人白細(xì)胞介素13對HEL(紅白血病)及Dami（巨核細(xì)胞白血病)細(xì)胞做了大量深入的研究，對其作用機(jī)理有了很明確的闡述。雖然MDS 被認(rèn)為是前期白血病，但其與急性白血病的發(fā)病機(jī)制有較大差別，IL-13 在兩者的發(fā)生發(fā)展中可能也不同，隨著深入的研究，或許IL-13 或IL-13 受體可以作為輔助治療MDS 疾病的一種細(xì)胞因子。

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