脂蛋白(a)增高的臨床意義

王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410011)

LP(a)在1963年由Berg 醫(yī)師首先發(fā)現(xiàn)，是一種獨(dú)特的脂蛋白顆粒。共中載脂蛋白B100 通過一個二硫鍵被共價(jià)連接到高度糖化的和特殊的載脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)，apo(a)]上，此時(shí)LP(a)的某些結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性顯得像LDL。大量的證據(jù)提示在幾種心血管病(CVD)的發(fā)生和進(jìn)展中LP(a)的作用，如冠心病(CHD)、缺血性卒中(IS)、腹部大動脈瘤(AAA)以及靜脈血栓栓塞(VTE)。所以國際上許多著名的科學(xué)社團(tuán)先后都發(fā)布了關(guān)于LP(a)增高的過篩和治療手段的指南和推薦。有力地推進(jìn)了LP(a)增高的研究和臨床工作。本文擬在這方面作一簡要介紹。

1 LP(a)增高與心血管病

apo(a)主要在肝中合成且被肝分泌，血漿中LP(a)濃度幾乎90%受遺傳學(xué)調(diào)節(jié)，某些代謝異常可以影響它的合成或分解代謝，如急性時(shí)相反應(yīng)、內(nèi)分泌病、糖尿病、肝和腎衰竭[1]?，F(xiàn)在有令人信服的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)賦予LP(a)能實(shí)質(zhì)性地促進(jìn)幾個血管病的早期(發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展)和晚期(疊加的血栓)兩個時(shí)期的作用，如CHD、IS、AAA 及VTE等[2]。最近一個大型meta-分析36份長期預(yù)期研究，涉及126634例參加者。結(jié)論是LP(a)濃度升高與心血管病發(fā)病率及死亡危險(xiǎn)性增加有關(guān)[3]。歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會(EAS)專家小組結(jié)論認(rèn)為LP(a)水平升高和CVD/CHD 危險(xiǎn)性增加有強(qiáng)烈的和特殊的關(guān)聯(lián)。LP(a)升高像LDL 膽固醇升高一樣，與早期CVD/CHD 有因果關(guān)系[4]。國內(nèi)丁小東等[5]的研究亦證明血清LP(a)水平升高是CHD的一個危險(xiǎn)因素，CHD組血清LP(a)濃度明顯高于對照組，P＜0.01。血清LP (a) 水平升高和腦血管病的關(guān)系是有爭論的。Smolders等[6]系統(tǒng)地綜述了文獻(xiàn)，以確定LP(a)是否是卒中的一個危險(xiǎn)因素，對31份觀測研究進(jìn)行了meta-分析，涉及病例56010例，其中卒中事件有4609例，卒中病人血清LP(a)水平異常升高，Odds比率(OR)為2.39，95%CI：1.57～3.63。該meta-分析提示血清LP(a)水平升高則卒中危險(xiǎn)性增加，是卒中件的一個危險(xiǎn)因素。最近，已經(jīng)證實(shí)LP(a)對動脈血管疾病是一個獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，然而，盡管在LP(a)水平升高和動脈血栓疾病之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)在不斷增加，關(guān)于LP(a)水平升高和靜脈血栓栓塞疾病之間的關(guān)聯(lián)，有少數(shù)矛盾的結(jié)果。Sofi等[7]系統(tǒng)地檢索了關(guān)于LP(a)水平升高和VTE 危險(xiǎn)性之間關(guān)系已發(fā)表的資料，meta-分析了6份病例-對照研究，其中包含1826例VTE，1074例對照。結(jié)果顯示LP(a) 水平＞300mg/L和VTE 之間統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著關(guān)聯(lián)，OR為1.87，95%CI：1.51～2.30，P ＜0.0001。該meta-分析提示，在成人LP(a)水平升高和VTE 之間顯著關(guān)聯(lián)。的確，測定LP(a)對VTE 有臨床關(guān)聯(lián)，特別是在沒有傳統(tǒng)的和易形成血栓危險(xiǎn)因素的病人中。

2 LP(a)增高的實(shí)驗(yàn)室過篩

關(guān)于LP(a)過篩，美國臨床生化研究院(NACB)[8]提出下列指征：(1)在CHD 一級預(yù)防和評價(jià)心血管危險(xiǎn)性時(shí)，不提倡測定LP(a)濃度；(2)如果CVD危險(xiǎn)性是中度的(10%～20%)，且具不確定性，仍然用他汀或阿司匹林作預(yù)防治療，這時(shí)，LP(a)濃度測定，可以根據(jù)醫(yī)師的意見作。(3)在全面危險(xiǎn)性評價(jià)后，在有早發(fā)心血管病強(qiáng)烈家族史的病人中，測定LP(a)對于鑒別易染心血管病遺傳體質(zhì)的個體可能是有用的。(4)不宜在人群中作小載脂蛋白(a)的常規(guī)檢查?；谏鲜龈鼽c(diǎn)，從治療到預(yù)防CHD可以更有針對性。

同這個推薦意見相一致，歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會(EAS)認(rèn)為在無癥狀的對象中，LP(a)水平不應(yīng)作為常規(guī)評價(jià)。在有中度或高度CVD 危險(xiǎn)性和早發(fā)CVD的病人中，以總LP(a)蛋白報(bào)告，家族性高膽固醇血癥、過早CVD家族史和/或LP(a)升高、雖用他汀治療仍經(jīng)常發(fā)生CVD、根據(jù)歐洲指南意見致命CVD的10年危險(xiǎn)性≥3%和/或致命CHD和/或非致命的CHD10年危險(xiǎn)性≥10%。根據(jù)美國指南意見，上述對象空腹或非空腹?fàn)顟B(tài)下LP(a)水平的期望值應(yīng)為＜參考限的第80 百分位數(shù)值(即＜50mg/dl)[4]。最終，根據(jù)美國心臟協(xié)會(AHA)/美國卒中協(xié)會(ASA)的意見[9]，LP(a)的過篩也不推薦用于一級預(yù)防，除非在一級親屬中已經(jīng)發(fā)生不能解釋的早期心血管事件，或已知在一級親屬中已經(jīng)存在高LP(a)。

3 LP(a)增高的治療

當(dāng)前，支持治療監(jiān)測LP(a)濃度，以評價(jià)治療效果。NACB 指南推薦[8]：當(dāng)LP(a)和LDL-膽固醇水平都增加時(shí)，醫(yī)師能作的決定是嘗試降低LP(a)值，藉此降低LDL-膽固醇水平。

ESA 專家小組[4]推薦除降低LDL-膽固醇外，增加HDL-膽固醇及降低甘油三酯和LP(a)水平是需要的。在LDL 膽固醇降低后，作為第二位優(yōu)先考慮的事，使LP(a)水平控制在參考限＜80 位百分位數(shù)(即＜50mg/dl)。治療主要用尼亞新(niacin，煙酸的商品名)1.0～3.0g/d。對照干預(yù)試驗(yàn)的meta-分析已證實(shí)，在嚴(yán)重病例中，用這種治療方法可降低CVD的危險(xiǎn)性。

AHA/ASA 推薦[9]提示，在有高LP(a)的病人中，考慮給予煙酸(nicotinic acid，立即型或緩釋型)達(dá)2.0g/d，同時(shí)治療其他傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素，最佳方案是聯(lián)合控制血壓、血糖及控制LDL-膽固醇。在有高LP(a)的病人中，用煙酸預(yù)防缺血性卒中也是合理的，但有效性尚未完全確定。

4 小結(jié)

關(guān)于LP(a)增加的過篩，綜合已發(fā)表的指南和推薦，有如下意見：

(1)下列情況不必測定LP(a)水平：用于一級預(yù)防；在無癥狀的人群和沒有早發(fā)心血管病家史者；在有低度(即＜10%)10年心血管危險(xiǎn)性的病人中。

(2)在下列病人中可考慮LP(a)測定：有過早心血管病的家族史者；有高膽固醇血癥的遺傳原因；有多種心血管病的危險(xiǎn)因素；有中度(即10～20%)和高度(≥20%)10年心血管病危險(xiǎn)因素者；雖用降脂藥治療，但仍經(jīng)常發(fā)生心血管病者。(3)apo(a)基因型和/或表型，當(dāng)前不推薦檢查。

關(guān)于LP(a)增加的治療，綜合已發(fā)表的指南和推薦，有如下意見：

(1)不提倡用于單純高LP(a)血癥；(2)在有多種心血管病危險(xiǎn)因素的病人和/或伴隨有LDL-膽固醇水平增加及HDL-膽固醇水平降低者，可以考慮;(3)優(yōu)先用煙酸治療(立即釋放型和緩慢持久釋放型)，劑量1.0～3.0g/d。

最近又提出一種可能是適宜的治療選擇，用天然化合物銀杏(Ginkgo biloba)[10]或IL-6 受體抗體(Tocilizumab)[11]抑制IL-6 信號傳輸途徑，對于降低LP(a)水平和改善總體心血管危險(xiǎn)性，是一個有希望的方法。

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