奧美沙坦酯氫氯噻嗪片的制備及其溶出度研究

北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司（101113）趙建峰

奧美沙坦酯氫氯噻嗪片是治療高血壓新藥，2010年在我國(guó)上市，臨床用于治療高血壓、充血性心力衰竭。奧美沙坦酯與氫氯噻嗪有互補(bǔ)的作用機(jī)制，兩者合用既能協(xié)同降血壓，又可以使氫氯噻嗪的應(yīng)用劑量減少，改善利尿引起的低鉀血癥，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。由于該產(chǎn)品上市時(shí)間短，目前少見(jiàn)該產(chǎn)品制備的文獻(xiàn)報(bào)道。本文通過(guò)試驗(yàn)，采用分別制?；旌蠅浩に囍苽鋳W美沙坦酯氫氯噻嗪片(奧美沙坦酯20mg，氫氯噻嗪12.5mg)，并對(duì)其溶出度進(jìn)行了研究。

1 儀器與試藥

ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技公司)；LC-2010HT高效液相色譜儀及其色譜工作站（島津公司）；BT-125D電子天平（北京賽多利斯）；DP/30A單沖壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立科技有限責(zé)任公司）。

乳糖（荷蘭DMV），微晶纖維素、聚維酮K30、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉(湖州展望藥業(yè)有限公司)，羧甲淀粉鈉(安徽山河藥用輔料有限公司)。乙腈、甲醇為色譜純，十二烷基硫酸鈉、磷酸、磷酸二氫鈉為分析純。奧美沙坦酯（北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司），氫氯噻嗪（湖州康全藥業(yè)有限公司）。

2 制備工藝

2.1 制備奧美沙坦酯顆粒 將奧美沙坦酯、乳糖、微晶纖維素混合均勻，過(guò)80目篩，加預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉，用無(wú)水乙醇制軟材，20目篩制粒，40℃～45℃干燥，檢測(cè)水分合格后過(guò)40目篩整粒，備用。

2.2 制備氫氯噻嗪顆粒 將氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素混合均勻，過(guò)80目篩，加羧甲淀粉鈉，加入5%聚維酮K30乙醇溶液適量，制軟材，20目篩制粒，40℃～45℃干燥，檢測(cè)水分后過(guò)40目篩整粒，備用。

2.3 壓片 按處方量稱(chēng)取對(duì)應(yīng)比例的上述兩種顆粒，加入0.6%硬脂酸鎂混合均勻，壓片，硬度為60～80N?mm-2。

3 溶出度測(cè)定方法

3.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) C18色譜柱(Kromasil，5μm、4.6mm×250mm)；流動(dòng)相: A液，0.02mol/L磷酸二氫鈉溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）；B液：甲醇，乙腈=(100：900)；梯度洗脫：0～17 min，流動(dòng)相A的體積分?jǐn)?shù)從85%降至20%；17～20min，流動(dòng)相A的體積分?jǐn)?shù)從20%增加至85%；20～25 min流動(dòng)相A的體積分?jǐn)?shù)保持85%不變。檢測(cè)波長(zhǎng)為272nm；柱溫為30℃。理論塔板數(shù)按奧美沙坦酯峰和氫氯噻嗪峰計(jì)應(yīng)均不低于3000。

3.2 測(cè)定方法取本品，根據(jù)溶出度測(cè)定法第二法，以0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，45分鐘后，取溶液10ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；分別取奧美沙坦酯對(duì)照品約20mg，氫氯噻嗪對(duì)照品12.5mg，精密稱(chēng)定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml超聲溶解后，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml至50ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以?shī)W美沙坦酯和氫氯噻嗪峰峰面積計(jì)算溶出量，限度為標(biāo)示量的80%。

3.3 波長(zhǎng)的選擇 奧美沙坦酯、氫氯噻嗪和按處方比例的輔料溶出介質(zhì)溶液經(jīng)紫外掃描，奧美沙坦酯在253nm處有最大吸收，氫氯噻嗪在此波長(zhǎng)下吸收很?。粴渎揉玎涸?72nm有最大吸收，在此波長(zhǎng)下奧美沙坦酯有較大吸收?？瞻纵o料在253nm和272nm處均無(wú)明顯吸收。故選擇波長(zhǎng)272nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)。

3.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率 分別精密量取奧美沙坦酯對(duì)照品20.06mg，氫氯噻嗪對(duì)照品12.52mg，精密稱(chēng)定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml超聲溶解后，用溶出介質(zhì)溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述溶液1、2、5、10、15ml置100ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻。精密量取各20 ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖。根據(jù)奧美沙坦酯濃度C與峰面積A繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，并求得線性回歸方程：A=38969461.88C+5529.91，r=1.000(n=5)，奧美沙坦酯濃度在0.002006～0.03009mg/ml之間呈良好的線性關(guān)系；根據(jù)氫氯噻嗪濃度C與峰面積A繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，并求得線性回歸方程：A=92448036.49C+28565.38，r=0.9 9 9(n=5)，氫氯噻嗪濃度在0.001252～0.01878mg/ml之間呈良好的線性關(guān)系。回收率試驗(yàn)，奧美沙坦酯平均回收率為99.6%，RSD為0.96%(n=9)；氫氯噻嗪平均回收率為99.2%，RSD為0.82%(n=9)。

3.5 溶出曲線 取本品，按上述方法，分別在10、20、30、45、60 min時(shí)取溶液5 ml(并及時(shí)補(bǔ)液)，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，結(jié)果奧美沙坦酯和氫氯噻嗪在10min溶出達(dá)到了60%，在45 min時(shí)溶出度曲線平穩(wěn)，故選擇45 min為取樣點(diǎn)。

4 溶出度測(cè)定

4.1 取樣品三批（自制）按上述方法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果奧美沙坦酯的溶出度為99.2%，99.8%和99.0%，平均99.3%；氫氯噻嗪的溶出度為99.5%，99.9%和100.0%，平均99.8%。

4.2 將上述三批樣品（模擬市售鋁塑包裝）進(jìn)行加速試驗(yàn)（4 0℃±2℃，75%±5%）[1]，分別于0、1、2、3、6月取樣，進(jìn)行溶出度檢查。加速6個(gè)月，奧美沙坦酯溶出度為98.5%，99.2%和98.9%，平均98.9%；氫氯噻嗪的溶出度為99.3%，98.7%和99.1%，平均99.0%?？梢?jiàn)該產(chǎn)品溶出度穩(wěn)定。

5 討論

5.1 氫氯噻嗪在溶出介質(zhì)為水、磷酸鹽緩沖液中都有較好的溶出，但奧美沙坦酯溶出度只有30%左右，選擇溶出介質(zhì)為0.5%十二烷基硫酸鈉的水溶液，奧美沙坦酯和氫氯噻嗪均能很好溶出。

5.2 采用分別制?；旌蠅浩姆椒ǎ箖伤幬锵嗷シ指?，有效地避免了它們對(duì)溶出度的相互影響。