轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β在免疫應(yīng)答和自身免疫中的作用

李奇，華曉萍，鄒雅丹，趙穎，刁騁

(1．沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2007級(jí)臨床醫(yī)學(xué)6班，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2．2007級(jí)臨床醫(yī)學(xué)1班； 3．2007級(jí)臨床醫(yī)學(xué)29班；4．第一學(xué)工辦； 5．免疫學(xué)教研室)

近年來(lái)的許多研究強(qiáng)調(diào)調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子在穩(wěn)態(tài)和炎癥以及最小組織損傷條件下控制淋巴細(xì)胞分化和功能方面的重要性。一個(gè)健全的免疫系統(tǒng)通過(guò)對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞和共生菌維持免疫耐受來(lái)保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對(duì)外源性抗原進(jìn)行有效的免疫反應(yīng)來(lái)清除感染，并確保對(duì)活化的T細(xì)胞的控制，使對(duì)宿主的損傷最小化。一旦感染被清除，免疫細(xì)胞和組織會(huì)恢復(fù)到原來(lái)的穩(wěn)定狀態(tài)。轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)作為免疫系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子參與了穩(wěn)定狀態(tài)和感染條件下協(xié)調(diào)復(fù)雜的順序的免疫事件的發(fā)生的工作。

1 TGF-β及其受體

TGF-β由樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞合成，T細(xì)胞中主要為T(mén)h3細(xì)胞。TGF-β亞家族至少由6個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的分子(TGF-β1、2、3、4、5、6)組成，其中TGF-β1所占比例最高，且活性最強(qiáng)?；钚訲GF-β是由兩個(gè)二硫鍵相連的同源二聚體組成，分子量為25KD。TGF-β以無(wú)活性的前體復(fù)合物形式分泌到細(xì)胞外，此復(fù)合物由TGF-β與潛伏性TGF-β結(jié)合蛋白(longterm bridge performance，LTBP)組成。在細(xì)胞外，TGF-β-LTBP復(fù)合物與凝血酶敏感蛋白1接合，經(jīng)細(xì)胞膜纖維蛋白溶解酶的作用，TGF-β與LTBP解離并釋放有活性的TGF-β。

TGF-β是一種多效性細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)作用和促炎癥作用[1，2]。TGF-β和IL-2的聯(lián)合作用可促進(jìn)CD4+CD25+T細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育，也可以使CD4+CD25-細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)h3抑制性細(xì)胞[3]。TGF-β也可以誘導(dǎo)活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞形成抑制性T細(xì)胞，他們具有相當(dāng)強(qiáng)的免疫抑制活性。TGF-β還可以通過(guò)阻斷細(xì)胞周期使細(xì)胞不能自G1期進(jìn)入S期來(lái)抑制細(xì)胞增殖。TGF-β可以通過(guò)抑制IL-12受體β2鏈的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)來(lái)抑制Th1細(xì)胞的分化[4]，也有研究指出TGF-β可以一直轉(zhuǎn)錄因子GATA-3的表達(dá)來(lái)抑制Th2細(xì)胞的分化[5]。

TGF-β在眾多免疫功能中具有的多效性依賴(lài)于細(xì)胞與周?chē)鷥?nèi)環(huán)境的相互作用[6]。TGF-β結(jié)合TGF-β受體Ⅱ(TGF-βRⅡ)，激活受體胞漿段功能區(qū)的激酶活性，激酶再反過(guò)來(lái)激活TGF-β受體I(TGF-βR I)，被激活的受體復(fù)合物使Smad分子轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核啟動(dòng)目的基因的轉(zhuǎn)錄[6]。TGF-β在T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)作用在TGF-β1敲除小鼠和T細(xì)胞特異性TGF-βRⅡ敲除小鼠中被很好地證明[7-9]。此外，通過(guò)特異性阻斷小鼠T細(xì)胞的TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，證實(shí)了在胸腺內(nèi)自然殺傷性T細(xì)胞(NKT)、自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)和CD8+T細(xì)胞的發(fā)育是依靠TGF-β信號(hào)[7，8]。

2 TGF-β與外周耐受

TGF-β的調(diào)節(jié)作用和誘導(dǎo)外周耐受廣為人知。由于不完全的自身抗原的提呈導(dǎo)致自身反應(yīng)的T細(xì)胞未被陰性選擇清除而在外周存在。外周調(diào)節(jié)機(jī)制保證了這些自身反應(yīng)的T細(xì)胞不會(huì)引起自身免疫[10]。然而，選擇后的胸腺細(xì)胞也保留了一定的自身反應(yīng)活性，這對(duì)初始T細(xì)胞的存活很重要，因?yàn)樗枰猅CR信號(hào)和諸如IL-7的細(xì)胞因子維持存活[8]。由于完整的外周免疫耐受機(jī)制，這種自身的反應(yīng)活性往往還不足以引起自身免疫反應(yīng)。因此，在外周TGF-β對(duì)初始T細(xì)胞的存活很有必要，它也可以通過(guò)抑制自身活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖和分化來(lái)維持外周耐受性[2，6]。TGF-β敲除鼠在無(wú)菌環(huán)境中依然能夠發(fā)展成自身免疫癥狀，充分地證明了TGF-β可以阻止自身反應(yīng)性T細(xì)胞引起自身免疫性疾病的保護(hù)作用[12]。維持自然出現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存活是TGF-β能夠維持外周耐受的一種機(jī)制[7，8]。此外，TGF-β聯(lián)合IL-2和視黃酸(retinoic acid，RA)能夠促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化[13-16]。有趣的是，近來(lái)研究表明這是由于RA的間接作用，通過(guò)降低CD4+CD44hi細(xì)胞產(chǎn)生IL-4，IL-21和IFN-γ，從而通過(guò)TGF-β誘導(dǎo)的Foxp3的表達(dá)來(lái)產(chǎn)生抑制作用[14]。

3 TGF-β與炎癥

TGF-β在炎癥條件下也具有重要作用。TGF-β在IL-6存在下可促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，Th17可以進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)自身免疫條件[18]。TGF-β通過(guò)濃度依賴(lài)方式來(lái)協(xié)調(diào)Treg和Th17細(xì)胞的分化[19]。此外，TGF-β聯(lián)合IL-4可以促進(jìn)產(chǎn)生IL-9和IL-10的T細(xì)胞的分化，此細(xì)胞缺乏免疫抑制作用，但具有促進(jìn)組織炎癥反應(yīng)作用[20，21]。TGF-β在炎癥條件下對(duì)效應(yīng)性和記憶性CD8+T的生物學(xué)作用還不清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)抗原特異性的記憶CD8+T細(xì)胞的影響相比，TGF-β對(duì)初始T細(xì)胞有強(qiáng)大的相反作用[22]。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，TGF-β阻止初始CD8+T細(xì)胞活化和IFN-γ的產(chǎn)生，卻可增強(qiáng)記憶CD8+T細(xì)胞的存活以及提高IL-17和IFN-γ的產(chǎn)生[22]。

4 TGF-β與固有免疫

TGF-β在抑制固有免疫細(xì)胞上也起著重要的作用。與TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在T細(xì)胞中被阻斷不同，在NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells， DCs)中TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)被阻斷不引起自發(fā)疾病。然而，在對(duì)利什曼原蟲(chóng)感染反應(yīng)時(shí)，如果TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在NK細(xì)胞被阻斷會(huì)引起大量NK細(xì)胞聚集并分泌大量IFN-γ，結(jié)果造成大量CD4+Th0細(xì)胞分化為T(mén)h1細(xì)胞[20]。在DCs中阻斷TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG) TCR轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞聯(lián)合可引起自發(fā)的類(lèi)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)疾病[24]。此外，在Tg2576阿爾茨海默病模型小鼠中完全阻斷TGF-β-Smad2/3的固有免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以完全緩解Tg2576相關(guān)的超敏反應(yīng)和部分緩解空間工作記憶缺陷[25]?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究表明TGF-β對(duì)固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生的控制可以引起嚴(yán)重的病理后果。

目前科學(xué)家們把TGF -β作為治療目標(biāo)具有極大興趣，特別是對(duì)癌癥的治療[26]。與大多數(shù)其他細(xì)胞因子不同，TGF-β是由許多免疫和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的，這種多效性細(xì)胞因子對(duì)幾乎所有類(lèi)型的細(xì)胞都可反生作用[6]。許多抗TGF-β化合物已被開(kāi)發(fā)出來(lái)，其功效已在許多動(dòng)物模型中得到了驗(yàn)證。然而，進(jìn)一步了解TGF-β與其他免疫調(diào)節(jié)分子的相互作用本質(zhì)，以及對(duì)其作用的靶細(xì)胞的分化狀態(tài)的進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，將大大有助于發(fā)展新的免疫療法，用以廣泛地治療炎癥、自身免疫性疾病和腫瘤，甚至老年癡呆癥。

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