孕婦巨細(xì)胞病毒感染診治進(jìn)展

張寧

(中國人民解放軍第202醫(yī)院全軍計(jì)劃生育優(yōu)生技術(shù)研究所中心，遼寧 沈陽 110003)

巨細(xì)胞病毒是宮內(nèi)感染最常見的原因，在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為0.2%～2.2%。此外，巨細(xì)胞病毒感染是造成神經(jīng)性聽覺喪失和精神發(fā)育遲滯的常見原因之一[1，2]。多數(shù)健康人在生后感染巨細(xì)胞病毒后并不或者很少出現(xiàn)癥狀，也沒有遠(yuǎn)期的后遺癥。一些人會出現(xiàn)類似單核細(xì)胞增多癥的綜合征，其癥狀包括：全身乏力、持續(xù)發(fā)熱、肌痛、頸部淋巴結(jié)病，以及不太常見的癥狀，包括肺炎和肝炎[3]。初次感染后(之前血清反應(yīng)陰性的人確定為巨細(xì)胞病毒感染)，巨細(xì)胞病毒進(jìn)入休眠期并潛伏在人體內(nèi)，這種巨細(xì)胞病毒可以在人體內(nèi)被重新激活，這就被稱為復(fù)發(fā)(繼發(fā))感染[4]。此外，有一些感染人體的巨細(xì)胞病毒株在具有免疫力的個(gè)體中也可以出現(xiàn)再感染。因此，復(fù)發(fā)感染被定義為宿主免疫中病毒的間歇性分泌，這可能是由于內(nèi)源性病毒的重新活化或者宿主暴露于外源性新的病毒株。這兩種復(fù)發(fā)感染不能夠通過血清學(xué)檢測，而只能夠通過病毒分離株的分子檢測進(jìn)行區(qū)分[3-5]。1%～4%的孕婦會出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，在社會經(jīng)濟(jì)地位低或者個(gè)人衛(wèi)生差的婦女中發(fā)生率更高[6，7]。

先天性感染是由于巨細(xì)胞病毒經(jīng)胎盤垂直傳播。孕婦初次或者繼發(fā)感染都可能垂直傳播給胎兒。初次感染后，妊娠期宮內(nèi)垂直傳播的概率為30%～40%[1，8]，而繼發(fā)感染后這種概率僅為1%。10%～15%的先天性巨細(xì)胞感染的嬰兒會在出生時(shí)出現(xiàn)癥狀，包括宮內(nèi)生長遲緩、小頭畸形、肝脾腫大、瘀斑、黃疸、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、血小板減少癥和貧血。這些嬰兒中20%～30%會死亡，這主要是由于彌散性血管內(nèi)凝血、肝功異常或者細(xì)菌重復(fù)感染[8、10]。大多數(shù)先天性巨細(xì)胞病毒感染的嬰兒(85%～90%)在出生時(shí)不會出現(xiàn)癥狀或體征，但是這些嬰兒中5%～15%會出現(xiàn)后遺癥，例如感音神經(jīng)性聽覺喪失、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和視覺障礙[11，12]。

1 巨細(xì)胞病毒感染產(chǎn)前診斷

先天性巨細(xì)胞病毒感染產(chǎn)前診斷的第一步是通過血清學(xué)試驗(yàn)確定孕婦是初次還是復(fù)發(fā)感染，第二步是通過非侵入性的(超聲波檢查)胎兒感染和侵入性(羊膜穿刺術(shù))產(chǎn)前檢查[12]。

1.1 孕婦感染的診斷 原發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染的診斷根據(jù)是：孕婦血清中第一次出現(xiàn)病毒特異性抗體IgG，而先前血清學(xué)試驗(yàn)IgG是陰性。這種方法僅限于孕婦自身的縱向比較，之前做過檢測，結(jié)果是陰性并存檔(或保存孕婦血清標(biāo)本)[13]。

當(dāng)孕前免疫狀況不明，原發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染的確定應(yīng)根據(jù)特異性IgM抗體檢測。然而，10%的再發(fā)感染病例中也可以檢出IgM抗體[14]，并且初次感染數(shù)個(gè)月后血清中也可以檢出IgM抗體[15]。因此，CMV-IgM陽性的婦女群體包括了妊娠前獲得初次感染者和少數(shù)復(fù)發(fā)感染者[16]。IgG抗體親和力測定有助于從既往感染和復(fù)發(fā)感染中區(qū)分原發(fā)性感染，并且確定何時(shí)感染的[13，17]。

此法是基于觀察宿主感染后的頭三個(gè)月產(chǎn)生病毒特異性抗體IgG具有低親和力，而隨后經(jīng)過成熟過程IgG抗體親和力升高。高親和力抗體IgG只在復(fù)發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染者中的檢測到。用親和力指數(shù)報(bào)告親和力水平，表示用變性劑處理后IgG與抗原結(jié)合的百分比[13]。親和力指數(shù)>60%高度提示既往或繼發(fā)感染，親和力指數(shù)< 30%高度提示最近初次感染(持續(xù)時(shí)間<3個(gè)月)[17]。因此，孕期原發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染可通過兩種方法檢測，一種是孕前巨細(xì)胞病毒特異性IgG抗體血清學(xué)試驗(yàn)陰性，孕期初次出現(xiàn)特異性IgG抗體；另一種是IgG抗體低親和力，IgM抗體陽性。

孕婦在懷孕前已檢測到特異性IgG抗體但沒有IgM抗體，懷孕后IgG抗體滴度顯著上升IgM抗體陽性或陰性，IgG抗體高親和力，可診斷為復(fù)發(fā)感染[18]。

1.2 胎兒感染的診斷 由于該病毒在原發(fā)性感染的妊娠婦女宮內(nèi)傳播的發(fā)生率只有30%～40%，而且在復(fù)發(fā)感染妊娠中宮內(nèi)傳播率還要低很多，對于已經(jīng)證實(shí)母體巨細(xì)胞病毒感染的病例確定有無胎兒感染非常重要。

超聲結(jié)果有助于診斷，但不能確診。巨細(xì)胞病毒感染與其他的宮內(nèi)感染以及胎兒疾病具有一些共同的超聲表現(xiàn)。此外，僅憑超聲異常只觀察到25%宮內(nèi)感染胎兒[19]。巨細(xì)胞病毒感染的胎兒最常見超聲報(bào)告是：胎兒生長受限、腦室擴(kuò)大、腹水、顱內(nèi)鈣化、羊水量異常(通常是羊水過少)、小頭畸形、腸回聲、胎兒水腫、胸腔積液、肝鈣化灶[19-21]。

由于從羊水分離CMV靈敏度高且特異性強(qiáng)，所以被確認(rèn)為產(chǎn)前診斷胎兒巨細(xì)胞病毒感染的金標(biāo)準(zhǔn)[9，13，22]。因?yàn)樘焊腥?～7周后病毒才在腎臟復(fù)制，通過尿液進(jìn)入羊水，之前在羊水中檢測不到病毒[9，16，23]。所以為了達(dá)到最高的靈敏度，應(yīng)該在母體感染后7周，妊娠21周后應(yīng)進(jìn)行羊膜穿刺術(shù)。根據(jù)以往很多文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)行產(chǎn)前診斷時(shí)間太接近孕婦感染期時(shí)，出現(xiàn)假陰性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)率較高[24-26]。胎兒巨細(xì)胞病毒感染診斷應(yīng)根據(jù)羊水樣本培養(yǎng)和PCR檢測結(jié)果。通過常規(guī)成纖維細(xì)胞培養(yǎng)或壓蓋小瓶技術(shù)可進(jìn)行巨細(xì)胞病毒分離，這種技術(shù)通過單克隆抗體與主要即刻早期蛋白p72結(jié)合可以在羊水采集16～24 h后進(jìn)行病毒檢測。[23，27，28]。

不推薦使用胎兒血IgM抗體檢測胎兒感染，這不僅是因?yàn)槟殠Т┐逃酗L(fēng)險(xiǎn)，而且還因?yàn)楹芏嗵壕藜?xì)胞病毒感染直到妊娠后期也不產(chǎn)生特異的IgM抗體，敏感性很差[5，25]。

通常認(rèn)為妊娠初次感染造成胎兒感染的高危險(xiǎn)，所以行羊膜穿刺術(shù)是必要的。對復(fù)發(fā)感染孕婦，通常認(rèn)為胎兒感染率較低，是否行羊水CMV病毒檢測還沒有達(dá)成共識。一些文獻(xiàn)報(bào)道了幾起造成嚴(yán)重后遺癥的復(fù)發(fā)感染病例，所以對復(fù)發(fā)感染者也應(yīng)做胎兒感染的產(chǎn)前診斷[3，29]。

2 巨細(xì)胞病毒感染的預(yù)后標(biāo)志物

巨細(xì)胞病毒感染產(chǎn)前診斷的主要局限性之一是如果檢測羊水病毒結(jié)果陽性時(shí)，病毒分離和PCR法都不能區(qū)分兒哪個(gè)嬰兒將在出生時(shí)有癥狀，哪個(gè)沒有癥狀。

超聲檢測異常的敏感度可能幫助確定胎兒的預(yù)后，但是沒有超聲異常也不能保證有一個(gè)正常的結(jié)局。一旦確診胎兒感染，應(yīng)每2～4周做一次超聲檢查，以尋找巨細(xì)胞病毒感染的征兆，有助于預(yù)測妊娠結(jié)局。超聲隨訪應(yīng)在一個(gè)具有診斷資質(zhì)推薦中心完成。

胎兒磁共振成像檢查可能有助于預(yù)后的評估，特別是當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)有顱腦異常的時(shí)候。然而，磁共振成像檢查是否能為我們提供胎兒巨細(xì)胞病毒感染的有效信息還有待進(jìn)一步確定[30，31]。

幾個(gè)研究項(xiàng)目一直在探討作為預(yù)后因子的羊水中病毒載量的臨床意義，結(jié)果顯示，有癥狀組羊水中巨細(xì)胞病毒DNA載量明顯高于無癥狀組[32]。然而，許多結(jié)果顯示兩組之間有重疊，因此用羊水CMV DNA定量測定作為CMV疾病的預(yù)后因子仍然有待于確定[33，34]。

3 先天性巨細(xì)胞病毒感染產(chǎn)前治療和預(yù)防

盡管胎兒巨細(xì)胞病毒感染診斷的不斷進(jìn)步，目前仍然沒有有效的治療措施，一旦羊膜穿刺術(shù)或超聲確定胎兒感染或者懷疑胎兒感染，大多選擇終止妊娠。

最近，一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究對于采用巨細(xì)胞病毒特異性超免疫球蛋白進(jìn)行胎兒巨細(xì)胞感染的治療和預(yù)防進(jìn)行了評估，該研究有157名確定為巨細(xì)胞病毒初次感染的孕婦參與。納入研究前，有45名孕婦的初次感染時(shí)間已經(jīng)超過6周。這些人接受了羊膜腔穿刺術(shù)，并且在羊水中檢測到了巨細(xì)胞病毒。其中31個(gè)婦女選擇了靜脈注射CMV超免疫球蛋白200 U/kg(母親體重)。14名婦女拒絕超免疫球蛋白治療，其中7人分娩的嬰兒有癥狀。與此相反， 31名接受治療的孕婦中只有1人的嬰兒在出生時(shí)出現(xiàn)了臨床巨細(xì)胞病毒感染癥狀，盡管這些孕婦中有15人產(chǎn)前超聲檢查中發(fā)現(xiàn)了巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)的異常聲像[32]。在預(yù)防組中，37人接受了超免疫球蛋白治療，其中6人(16%)的嬰兒出現(xiàn)先天性巨細(xì)胞病毒感染；而沒有接受超免疫球蛋白治療的47名孕婦中有19人(40%)出現(xiàn)了感染。該研究沒有發(fā)現(xiàn)超免疫球蛋白治療的副作用。這些結(jié)果為我們開展巨細(xì)胞病毒感染的治療和預(yù)防提供了一個(gè)可能的措施。然而，目前還沒有相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，在廣泛實(shí)施這項(xiàng)措施前我們還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

關(guān)于出生后的治療，有些資料提示對于有癥狀的先天性巨細(xì)胞感染的新生兒采用更昔洛韋治療的作用是有限的。一部分研究表明更昔洛韋的治療可以部分改善聽力，并且減少新生兒的聽力惡化。先天性巨細(xì)胞病毒感染預(yù)防的最終目標(biāo)是開發(fā)一種疫苗，以防止血清學(xué)試驗(yàn)陰性育齡婦女在懷孕期間發(fā)生原發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染[33-35]。

在沒有有效的疫苗可用之前，對CMV 血清學(xué)試驗(yàn)陰性孕婦和從事衛(wèi)生保健服務(wù)婦女，應(yīng)注意避免與唾液、分泌物和尿液接觸。在給嬰幼兒換尿布和擦拭分泌物后仔細(xì)洗手，保持良好的個(gè)人衛(wèi)生。盡管人們認(rèn)為改變衛(wèi)生行為，可防止兒童將巨細(xì)胞病毒傳染給正在懷孕的母親，但是Adler等的研究并沒有顯示這種干預(yù)有顯著效果，他們的數(shù)據(jù)顯示，在懷孕期間干預(yù)比懷孕前更有效，因?yàn)槿焉飲D女比非妊娠婦女更積極地聽從建議[35]。

4 關(guān)于篩查問題

巨細(xì)胞病毒血清學(xué)篩查一直是一個(gè)有爭論的問題。公共衛(wèi)生權(quán)威機(jī)構(gòu)不推薦對于孕婦進(jìn)行常規(guī)的血清學(xué)篩查[13]。如果要進(jìn)行篩查，應(yīng)該在妊娠早期或者在計(jì)劃妊娠前進(jìn)行。如果孕婦檢測為血清反應(yīng)陰性，妊娠期臨床疑似巨細(xì)胞病毒感染時(shí)應(yīng)該進(jìn)行反復(fù)的檢查。我們通常在孕前進(jìn)行篩查，因?yàn)槲覀兛梢蕴峁╋L(fēng)疹和水痘的有效免疫措施，但目前尚沒有針對巨細(xì)胞病毒的有效而安全的免疫措施。此外，由于我們還沒有針對巨細(xì)胞病毒感染的有效的產(chǎn)前治療措施，胎兒有巨細(xì)胞病毒感染或者疾病的孕婦只能選擇性終止妊娠或者期待觀察直至分娩。

產(chǎn)前檢查，提供了一個(gè)教育婦女行為的機(jī)會，建議IgG抗體陰性婦女采取預(yù)防措施。此外，孕前常規(guī)抗體檢測有助于區(qū)分孕期是初次還是復(fù)發(fā)感染[29]。Naessens等評估了孕期第一次巨細(xì)胞病毒血清學(xué)篩查，他們發(fā)現(xiàn)，這種篩查只能檢出所有先天性巨細(xì)胞病毒感染的82%[37]。

目前不推薦對所有孕婦進(jìn)行巨細(xì)胞病毒血清學(xué)常規(guī)檢測(查明誰在懷孕期間獲得初次感染)。只有那些妊娠期出現(xiàn)流感樣癥狀或者超聲發(fā)現(xiàn)異常聲像疑似巨細(xì)胞感染而不能通過其他原因解釋(宮內(nèi)生長遲緩病例中胎盤功能不全，腹水病例中羊水過少和胎兒貧血等)的孕婦才應(yīng)該進(jìn)行血清學(xué)檢測。

5 診斷指南

目前，加拿大公布了《妊娠期巨細(xì)胞病毒感染》指南[38]，該指南已經(jīng)過加拿大母胎醫(yī)學(xué)委員會審查和婦產(chǎn)科行政和社會理事會批準(zhǔn)，文件中報(bào)告的證據(jù)質(zhì)量已被加拿大預(yù)防保健工作組按證據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了評估。指南要點(diǎn)如下：(1) 妊娠期初次母體巨細(xì)胞感染的診斷應(yīng)該基于孕婦血清中病毒特異性IgG抗體的新出現(xiàn)(該孕婦之前的血清反應(yīng)為陰性)，或者發(fā)現(xiàn)特異性的IgM抗體并伴隨IgG抗體親和力的降低。(2)孕婦發(fā)生初次感染時(shí)，應(yīng)告知家屬發(fā)生宮內(nèi)傳播和胎兒感染的風(fēng)險(xiǎn)是30%～40%。如果胎兒也被感染其生后出現(xiàn)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)為20%～25%。(3) 胎兒巨細(xì)胞病毒感染的產(chǎn)前診斷應(yīng)根據(jù)羊水檢測結(jié)果。羊水穿刺時(shí)間應(yīng)在母親感染至少7周后且妊娠21周后完成。這個(gè)間隔很重要，因?yàn)樘焊腥竞蟛《驹谀I臟復(fù)制分泌入羊水，要達(dá)到病毒的檢出量，需要5～7周時(shí)間。(4) 孕婦復(fù)發(fā)巨細(xì)胞病毒感染診斷應(yīng)根據(jù)顯著上升的IgG抗體滴度，伴有或者不伴有IgM抗體的出現(xiàn)，以及IgG的高親和力。在確診復(fù)發(fā)感染的情況下，可以考慮羊膜穿刺術(shù)，但由于較低的宮內(nèi)傳播率，風(fēng)險(xiǎn)效益比不佳。(5)胎兒巨細(xì)胞病毒感染確診后，孕婦應(yīng)該每隔2～4周進(jìn)行系列超聲檢查以便發(fā)現(xiàn)超聲聲像異常，這種聲像異常有助于我們推測胎兒的預(yù)后，但是我們應(yīng)該知道超聲聲像沒有異常也不能保證正常的妊娠結(jié)局。(6) 羊水中巨細(xì)胞病毒DNA的定量測定可以幫助預(yù)測胎兒結(jié)局。(7)目前不推薦進(jìn)行常規(guī)孕婦巨細(xì)胞病毒的血清學(xué)篩查。(8)如果懷孕期間有流感樣病征或超聲結(jié)果提示巨細(xì)胞病毒感染，可進(jìn)行巨細(xì)胞病毒血清學(xué)檢測。(9) 對血清學(xué)試驗(yàn)陰性的醫(yī)務(wù)工作者和從事兒童保健工作者應(yīng)在孕期進(jìn)行巨細(xì)胞病毒監(jiān)測。

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