IgG4相關(guān)性疾病臨床分析并文獻復(fù)習(xí)

史曉飛，姜宏衛(wèi)，武新峰，付建斌

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease)是新近剛被認識和關(guān)注的一種疾病，累及多器官或組織，臨床主要是胰腺、淚腺、唾液腺、后腹膜、膽道、腎臟、甲狀腺及垂體等器官和組織出現(xiàn)慢性炎癥性病變，并且有血清IgG4水平升高、組織大量IgG4陽性漿細胞浸潤的特點。國內(nèi)相關(guān)病案鮮有報道，該病臨床癥狀異質(zhì)，極易誤診或漏診。因此，本文對我院近期確診的2例IgG4相關(guān)性疾病的臨床特征、實驗室檢查及治療進行分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，以引起臨床醫(yī)師重視。

1 臨床資料

病例1，男，48歲，以間斷顏面部浮腫、下頜腫脹2 a，加重9個月為主訴入院。2009年5月無誘因出現(xiàn)顏面部浮腫，雙上瞼腫脹略重，并有下頜、頸部腫大，伴聲音嘶啞，氣促，多汗，四肢皮膚腫脹、增厚。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)分泌科查FT3、FT4偏低、TSH升高，垂體MRI未見明顯異常，診斷甲狀腺功能減退癥，給予優(yōu)甲樂50 μg/d，上述癥狀減輕，復(fù)查甲狀腺功能正常。2010年10月出現(xiàn)雙上瞼高度腫脹，局部皮膚發(fā)紅，下頜腫脹加重，伴眼干、口干，就診眼科查眼眶CT提示淚腺腫大，短期應(yīng)用潑尼松30 mg/d治療，顏面部腫脹明顯好轉(zhuǎn)，但停藥即復(fù)發(fā)，遂間斷應(yīng)用激素治療。入院前1個月癥狀再發(fā)，來我院口腔科查下頜MRI提示雙側(cè)頜下腺、舌下腺增大，入院行左頜下腺切除并做病理檢查提示涎腺組織慢性炎癥，淋巴組織增生伴淋巴濾泡形成，疑為干燥綜合征并甲狀腺功能減退轉(zhuǎn)入我科。查體：皮膚黏膜無皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙上眼瞼腫脹、皮膚暗紅色，雙眼上視受限，余各方向運動及邊，粗測視力、視野正常，結(jié)膜充血，鞏膜無黃染，右側(cè)頜下可觸及質(zhì)韌腫物，左側(cè)下頜角有一約3 cm縫合切口，口腔黏膜干燥，無齲齒，甲狀腺右葉Ⅰ度腫大，質(zhì)軟無壓痛。心肺、腹(-)，各關(guān)節(jié)無紅腫、壓痛，面部雙側(cè)痛、觸覺對稱，伸舌居中，四肢肌力，肌張力正常，生理反射可引出。轉(zhuǎn)入后完善檢查：血、尿常規(guī)(-)；肝、腎功、電解質(zhì)、血糖(-)，血淀粉酶正常；腫瘤標記物(-)；TSH、FT3、FT4(-)，TPO-Ab陽性，TG-Ab(-)；胰島素抗體IAA、ICA、GAD(-)；垂體激素大致正常；免疫學(xué)ANA、抗ds-DNA、抗ENA、ANCA(-)，ESR 6mm/h，CRP 7.54 mg/L，蛋白電泳(-)，IgA、IgG、IgM(-)，補體C3、C4(-)，IgG亞類IgG4 4 780(正常值80～1 400 mg/L)明顯升高。腹部彩超示胰腺回聲增粗，余未見異常。全腹部增強CT示：①左側(cè)腎盂、左側(cè)上中段輸尿管管壁不均勻增厚，其周圍脂肪間隙內(nèi)多發(fā)條索樣滲出影，邊緣毛糙，考慮慢性炎性改變可能。②腸系膜上動靜脈周圍稍高密度影包繞改變，提示纖維化征像；眼科檢查提示干眼癥；唇腺活檢示唇腺小葉結(jié)構(gòu)不清晰，間質(zhì)大量淋巴細胞漿細胞浸潤。結(jié)合臨床與實驗室檢查確診為IgG4相關(guān)性疾病并腹膜后纖維化、淚腺及唾液腺炎(米庫利茲病)，此外因患者拒絕行甲狀腺穿刺活檢，不排除合并自身免疫性甲狀腺炎可能。治療上給予潑尼松50 mg/d、環(huán)磷酰胺片50 mg/d、他莫昔芬片20 mg/d，1個月后眼瞼、下頜腫脹明顯消退，激素規(guī)律減量，優(yōu)甲樂減至25 μg/d；3個月后復(fù)查腹部CT左腎盂、左側(cè)上中段輸尿管周圍條索影、腸系膜上動靜脈周圍軟組織高密度影均較前縮??；復(fù)查TSH偏低，F(xiàn)T3、FT4(-)，遂停用優(yōu)甲樂。目前病情穩(wěn)定繼續(xù)隨訪。

病例2，男，35歲，以間斷頸部、面頰部腫6 a，加重伴雙上瞼腫2個月為主訴入院。2005年6月自覺右側(cè)頸部腫大并可觸及數(shù)枚黃豆大小結(jié)節(jié)，無疼痛、發(fā)熱。當(dāng)?shù)夭锽超提示：甲狀腺稍腫大，頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大，后行淋巴結(jié)活檢病理示慢性炎癥性病變，TSH、T3、T4正常，未再診治。2008年11月出現(xiàn)下頜部腫脹，局部皮膚無異常，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染治療無效，給予潑尼松10 mg/d治療半月，腫脹明顯縮小，遂停用激素，但停藥即反復(fù)，自行服用潑尼松治療。入院前2個月又出現(xiàn)雙上眼瞼腫，伴畏光、流淚，下頜腫脹加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行下頜腫物活檢提示淋巴組織增生伴淋巴濾泡形成，后逐漸出現(xiàn)雙側(cè)面頰部腫，左頸部淋巴結(jié)腫大，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院MRI示雙側(cè)頜面部皮下軟組織彌漫增生，雙側(cè)頜下、頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，為進一步診治來我院。查體：雙頰部、下頜均可及質(zhì)韌腫物，無壓痛，雙側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，活動度差，無壓痛。雙上眼瞼腫脹，皮膚暗紅色，雙眼上視受限?？谇火つo出血、潰瘍，雙扁桃體Ⅰ度大。甲狀腺未觸及腫大，心肺、腹(-)，面部雙側(cè)痛、觸覺對稱，伸舌居中。入院后查血ANA、抗ds-DNA、抗ENA及ANCA(-)，ESR 2 mm/h，CRP 3.62 mg/L，蛋白電泳(-)，IgG 20.78(正常值7.23～16.85 g/L)，血、尿常規(guī)(-)，肝、腎功能正常，補體C3、C4正常；腫瘤標記物(-)，IgG亞型IgG4 3 798 mg/L(正常值80～1 400 mg/L)?？谇豢茣\不符合口干燥癥，眼科診斷雙干眼癥，胸部CT平掃未見明顯異常?？紤]IgG4相關(guān)性疾病，給予潑尼松40 mg/d，環(huán)磷酰胺100 mg隔日1次。治療1個月后患者面部腫物明顯變軟、縮小，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)縮小，現(xiàn)激素減量應(yīng)用，病情穩(wěn)定。

2 討論

IgG4相關(guān)性疾病也稱為IgG4相關(guān)硬化性疾病(IgG4-related sclerosing disease)或IgG4相關(guān)自身免疫性疾病(IgG4-related autoimmune disease)。該疾病最早來源于自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的研究，1995 年由Yoshida 等[1]首先提出自身免疫性胰腺炎的概念，認為部分慢性胰腺炎有自身免疫病的特點，隨后多項研究發(fā)現(xiàn)AIP胰腺組織大量IgG4 陽性淋巴細胞浸潤伴纖維化，且常合并其他器官和組織，如唾液腺、膽管、輸尿管、腹膜后和淋巴結(jié)等有類似病變，胰腺可能只是一種系統(tǒng)性疾病的器官損害，于是2003年Kamisawa 等[2]提出了IgG4 系統(tǒng)性疾病的概念。隨著各國學(xué)者研究的不斷深入，IgG4相關(guān)性疾病因其獨特的高IgG4 血癥和多器官IgG4漿細胞浸潤及纖維化的組織病理特點，使其作為一種新的臨床疾病實體于2010年被宣布確立[3]。

IgG4相關(guān)性疾病的具體發(fā)病機制尚未明確。IgG4作為IgG的一個亞類，正常情況下血清中IgG4僅占總IgG的3%～6%，該疾病患者可出現(xiàn)血清IgG4水平顯著增高(>1 350 mg/L)現(xiàn)象。文獻[4]報道該病特征性病理改變?yōu)橐认佟⒏文懝?、淚腺和涎腺、腹膜后、縱膈、肺、腎、甲狀腺等組織及器官中廣泛的IgG4 陽性漿巴細胞浸潤，進而導(dǎo)致局部組織硬化和纖維化。

由于對IgG4相關(guān)性疾病的認識比較晚，相應(yīng)的發(fā)病率及地區(qū)差異均缺乏大量病例統(tǒng)計分析。根據(jù)Nishimori等[5]對AIP進行的調(diào)查來看，發(fā)病年齡絕大多數(shù)在45歲以上，男性占明顯優(yōu)勢，主要臨床特點是一個或多個部位受累所引起的相應(yīng)部位壓迫癥狀或腺體功能障礙。最常累及的是外分泌腺，胰腺受累(自身免疫性胰腺炎)時可以出現(xiàn)無痛性阻塞性黃疸或胰腺腫物，一些患者可以有糖尿病和脂肪瀉的表現(xiàn)[6]，部分患者也可以合并硬化性膽管炎及相應(yīng)表現(xiàn)。例1患者因入院后無證據(jù)證實胰腺病變，其糖尿病與胰腺的關(guān)系是否相關(guān)還需繼續(xù)觀察。腮腺、下頜腺及淚腺也是常見的受累部位，對稱性淚腺、唾液腺腫脹曾被稱為米庫利茲病(Mikulicz′s Disease, MD)，認為是干燥綜合征的一種病理表現(xiàn)，但隨著研究深入發(fā)現(xiàn)其組織病理學(xué)改變和治療與干燥綜合征有很大差別，目前多認為MD是IgG4相關(guān)性疾病[7]，臨床上可出現(xiàn)腺體無痛性腫大、口眼干燥，而這往往也是最易引起臨床關(guān)注的表現(xiàn)。本報道2例患者均是在出現(xiàn)MD癥狀后引起臨床醫(yī)師重視，而且眼眶和涎腺的活檢在臨床中更容易獲得，為診斷提供一定幫助。腹膜后、腸系膜、縱膈等組織的纖維化可出現(xiàn)腰背痛，甚至出現(xiàn)局部器官壓迫引發(fā)梗阻癥狀等嚴重并發(fā)癥。除了上述常見的臨床表現(xiàn)，間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性腎炎、前列腺炎、乳腺炎、上消化道及硬腦膜炎等也都可能作為全身系統(tǒng)性病變的一部分或獨立出現(xiàn)，并有其各自臨床癥狀和體征。此外，值得我們關(guān)注的是一些內(nèi)分泌腺也會受到累及，包括垂體炎、甲狀腺炎等，隨著認識的深入，國外相關(guān)病例報道也日益逐漸增多。文獻[8]報道IgG4相關(guān)性垂體炎的特點是垂體組織彌漫性腫大，病理見大量IgG4陽性漿細胞浸潤，且隨著潑尼松應(yīng)用垂體體積縮小。甲狀腺受累的IgG4相關(guān)性疾病目前國內(nèi)未見報道，國外有研究發(fā)現(xiàn)AIP患者常常合并甲狀腺功能低下和抗甲狀腺球蛋白抗體升高[9]，而一些慢性纖維性甲狀腺炎也被推測屬于IgG4相關(guān)性疾病譜并得到文獻支持[10]。我們確診的2例患者初發(fā)時均被疑有甲狀腺受累，且例1患者已明確為甲狀腺功能減退初診，在確診IgG4相關(guān)性疾病應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療后，甲狀腺功能得到改善并停用優(yōu)甲樂，因此推測該患者甲狀腺功能減退可能是其原發(fā)病的一部分臨床表現(xiàn)，遺憾的是我們未能取得組織病理學(xué)證據(jù)，尚需臨床隨訪觀察。

目前IgG4相關(guān)性疾病尚未有系統(tǒng)和統(tǒng)一的診斷標準，主要通過血清學(xué)檢查、影像學(xué)和病理學(xué)改變綜合考慮。總體分析來看血清學(xué)IgG4水平和組織病理的免疫組化是最有價值的診斷手段[11]。血清IgG4升高(>1 350 mg/L)具有很高的敏感性和特異性，但僅有血清IgG4 水平升高并不能確診IgG4相關(guān)性疾病，因為在一些過敏、寄生蟲疾病及胰腺癌、急性胰腺炎患者甚至普通健康人中也有3%～10%血清IgG4 增高。此外，MRI對于炎癥伴明顯纖維化的病灶有一定提示。血清學(xué)免疫球蛋白升高、類風(fēng)濕因子陽性也可見于部分患者，約44%患者還伴有抗核抗體陽性，只是臨床中缺乏特異性。本報道2例患者均有血清IgG4水平顯著升高，結(jié)合臨床表現(xiàn)及病理學(xué)特點對明確診斷發(fā)揮了重要作用。

在治療方面尚缺乏長期證據(jù)，根據(jù)個案報道和病例分析普遍認為糖皮質(zhì)激素能取得良好效果，首選潑尼松30～40 mg/d，后逐漸減量維持；同時也可加用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等；新近也有研究提出利妥昔單抗對AIP治療效果良好，推測其原因是抑制B淋巴細胞，從而使分泌IgG4的漿細胞不能得到補充而逐漸減少[12]。我院確診的2例患者均使用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，臨床癥狀迅速得到改善，其中例1由于合并腹膜后纖維化，為提高預(yù)后又選擇他莫昔芬聯(lián)合治療，在3個月后腹部影像學(xué)資料也得到良好改善，這是我們的一些經(jīng)驗，但總體療效和預(yù)后還需長期隨訪觀察。

IgG4相關(guān)性疾病作為一種新型實體性疾病日益得到醫(yī)學(xué)界關(guān)注，但在我國目前認識不夠，其病因、發(fā)病機制不明，臨床表現(xiàn)各異，且缺乏統(tǒng)一的診斷標準，所以我們應(yīng)該提高對該病的認識，及時進行血清IgG4水平和組織病理學(xué)檢查，以減少患者不必要的創(chuàng)傷性檢查，減少漏誤診，同時不斷認識和探討，以增加診斷和治療經(jīng)驗。

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