雄激素性禿發(fā)治療進(jìn)展

郭金竹，李鄰峰

雄激素性禿發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）是一種以頭頂部毛發(fā)進(jìn)行性減少為特征的疾病，既往也稱為脂溢性禿發(fā)或早禿。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，本病在我國(guó)男性的患病率為15.73%～19.75%，女性患病率為2.73%～4.69%[1]。Kaufman等[2]研究發(fā)現(xiàn)，雄激素性禿發(fā)患者經(jīng)安慰劑治療5年，毛發(fā)密度可降低26.3%。由于雄激素性禿發(fā)是一個(gè)進(jìn)行性加重的過(guò)程，因此強(qiáng)調(diào)早期治療，治療越早療效越好。治療方法主要包括系統(tǒng)藥物、外用藥物和毛發(fā)移植等，聯(lián)合治療效果好。

1 系統(tǒng)用藥治療雄激素性禿發(fā)

1.1 男性雄激素性禿發(fā)的治療

1.1.1 非那雄胺(finasteride) 非那雄胺是2型5α還原酶的特異性抑制劑，能夠不可逆結(jié)合5α還原酶，進(jìn)而抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，使血清及組織中二氫睪酮的濃度顯著下降。二氫睪酮是一種具有更高活性的雄激素，對(duì)雄激素受體的親和力比睪酮大5倍。Camacho等[3]研究表明，非那雄胺1 mg/d能顯著降低二氫睪酮水平，且二氫睪酮下降與臨床療效相關(guān)。對(duì)于二氫睪酮偏高、年齡＜26歲的患者，在治療12個(gè)月時(shí)血清二氫睪酮水平可下降50%，療效明顯好于年齡＞26歲患者，這提示應(yīng)盡早治療男性雄激素性禿發(fā)。

2004年楊淑霞等[4]觀察229例18～41歲Norwood/Hamilton分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)男性雄激素性禿發(fā)患者，隨機(jī)雙盲分成非那雄胺1 mg/d治療組和安慰劑對(duì)照組，共觀察24周。治療組9例中止研究，對(duì)照組8例中止研究，共212例納入療效分析。經(jīng)專家根據(jù)治療前后拍攝的頭頂部禿發(fā)面積和禿發(fā)程度變化的評(píng)估，判斷療效標(biāo)準(zhǔn)采用7分法：-3=大量減少，-2=中度減少，-1=輕度減少，0=沒(méi)有變化，+1=輕度改善，+2=中度改善，+3=明顯改善。治療組106例中75例（70.8%）有改善[其中輕度改善22例（20.8%），中度或明顯改善53例（50.0%）]，29例（27.4%）能夠保持現(xiàn)狀，禿發(fā)不再加重，僅有2例（1.8%）完全無(wú)效，禿發(fā)繼續(xù)加重；而對(duì)照組共有27例（25.5%）改善[其中輕度改善16例(15.1%)，中度或明顯改善11例(10.4%)]，58例(54.7%)禿發(fā)不再加重，21例（19.8%）禿發(fā)繼續(xù)加重，兩組比較差異有顯著性（P＜0.001）。

Price等[5]研究發(fā)現(xiàn)，非那雄胺對(duì)于提高毛發(fā)生長(zhǎng)速率及增粗毛發(fā)的效果要好于增加毛發(fā)數(shù)量。以往有作者認(rèn)為性功能障礙是口服非那雄胺的不良反應(yīng)，但Tosti等[6]對(duì)口服非那雄胺1 mg/d 4～6個(gè)月的患者進(jìn)行問(wèn)卷評(píng)分調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患者的性功能較服藥前無(wú)明顯變化。劉艷等[7]對(duì)790例男性雄激素性禿發(fā)患者進(jìn)行調(diào)查，僅349例患者采用非那雄胺口服治療，結(jié)果18例患者(5.2%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中性功能下降14例(4.0%)，睪丸疼痛3例(0.9%)，乳房脹痛1例(0.3%)，均于停藥后消失。其他不良反應(yīng)包括輕度肝功能異常、中重度抑郁、情緒紊亂、睡眠及飲食習(xí)慣異常，這些不良反應(yīng)均可在停藥后迅速得到緩解。Lynn等[8]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用非那雄胺5 mg/d并不增加前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此非那雄胺1 mg/d也不會(huì)增加其風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)用非那雄胺之前應(yīng)檢查前列腺特異抗原(PSA)，每年監(jiān)測(cè)1次，如有升高，即使是在正常范圍內(nèi)的升高，也應(yīng)行進(jìn)一步的檢查，尤其對(duì)于有前列腺癌家族史的患者更應(yīng)警惕前列腺癌的發(fā)生。截止到2009年11月，全球使用非那雄胺5 mg/d的患者共發(fā)現(xiàn)50例乳腺癌，應(yīng)用1 mg/d的患者共發(fā)現(xiàn)3例乳腺癌，其致癌機(jī)制可能系雌激素與雄激素之間的平衡被打破[9]。因此，非那雄胺的致癌風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)引起重視。

1.1.2 異維A酸(13-cis-retinoic acid) 口服異維A酸治療痤瘡可以明顯降低外周血白細(xì)胞雄激素受體含量，但雄激素受體與雄激素的親和力沒(méi)有明顯改變，提示異維A酸可以抑制雄激素受體。異維A酸治療雄激素性禿發(fā)的機(jī)制可能是口服異維A酸后，抑制了靶細(xì)胞外毛根鞘及毛乳頭細(xì)胞內(nèi)雄激素受體，使雄激素與之結(jié)合減少，從而減少其禿發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)，達(dá)到治療雄激素性禿發(fā)的目的。趙文等[10]將153例男性雄激素性禿發(fā)患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組85例，采用異維A酸口服聯(lián)合2%米諾地爾溶液外用治療；對(duì)照組68例，單獨(dú)采用2%米諾地爾溶液外用治療。試驗(yàn)組總有效率為64.71%(55/85)，對(duì)照組總有效率為41.18%(28/68)，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.43，P＜0.05)。服藥期間試驗(yàn)組75.29%患者(64/85)有輕度口干、唇黏膜干燥及脫屑等，經(jīng)外用潤(rùn)滑唇膏改善，均能耐受。目前尚未發(fā)現(xiàn)將異維A酸用于女性雄激素性禿發(fā)的治療研究。

1.1.3 度他雄胺(dutasteride) 度他雄胺是1型和2型5α還原酶抑制劑。Stough[11]對(duì)17對(duì)孿生男性雄激素性禿發(fā)患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，試驗(yàn)組應(yīng)用0.5 mg/d，對(duì)照組應(yīng)用安慰劑，共有16對(duì)孿生患者完成為期12個(gè)月的試驗(yàn)，其中15對(duì)孿生患者使用度他雄胺的毛發(fā)生長(zhǎng)顯著好于對(duì)照組。Olsen等[12]報(bào)道口服2.5 mg/d度他雄胺的療效優(yōu)于5 mg/d非那雄胺，度他雄胺的耐受性良好。

1.2 女性雄激素性禿發(fā)的治療

1.2.1 氟他胺(flutamide) Paradisi等[13]對(duì)101例女性雄激素性禿發(fā)患者進(jìn)行隊(duì)列研究，氟他胺的劑量為250 mg/d、125 mg/d、62.5 mg/d，每年遞減。33例患者口服氟他胺治療，68例口服避孕藥聯(lián)合氟他胺治療。兩組患者的療效均很顯著，雄激素明顯降低。第1年有4%的患者出現(xiàn)肝功能異常，停藥后肝功能恢復(fù)正常，隨后的2年因藥物劑量降低，未再出現(xiàn)肝功能異常。因此低劑量（62.5 mg/d）是肝臟可耐受的劑量。該藥不良反應(yīng)為乳房脹痛、陽(yáng)痿、性欲降低，男性患者不推薦使用。

1.2.2 激素療法 Karrer-Voegeli等[14]對(duì)228例女性禿發(fā)、多毛癥、痤瘡、月經(jīng)減少、高雄激素血癥患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)采用乙炔雌二醇(ethinylestradiol)及大劑量醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate)聯(lián)合治療可以成比例地降低所有的雄激素，治療效果優(yōu)于其他抗雄激素藥物。乙炔雌二醇30 μg/d，醋酸環(huán)丙孕酮100 mg/d，于月經(jīng)周期第5～24天服用，主要不良反應(yīng)為性欲降低、體重增加等[1]。

1.2.3 螺內(nèi)酯(spironolactone) Karrer-Voegeli等[14]分析表明，單獨(dú)應(yīng)用螺內(nèi)酯的作用較弱，主要用于雄激素水平正常的女性患者。劑量為40～200 mg/d，可使部分患者的癥狀得到一定改善。主要不良反應(yīng)有性欲降低、乳房脹痛、排尿次數(shù)增加。該藥不適于治療男性患者，治療中需注意血鉀濃度，建議療程至少1年。

1.2.4 非那雄胺(finasteride) 關(guān)于非那雄胺能否用于女性雄激素性禿發(fā)的治療一直存在爭(zhēng)議。Price等[15]認(rèn)為非那雄胺對(duì)絕經(jīng)后女性無(wú)效，但耐受性良好。Yeon等[16]對(duì)87例雄激素水平正常的絕經(jīng)前及絕經(jīng)后女性雄激素性禿發(fā)患者給予非那雄胺5 mg/d 共12個(gè)月，結(jié)果患者平均頭發(fā)密度及直徑均明顯增加，且僅有4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，如頭痛、月經(jīng)紊亂、眩暈及多毛，不良反應(yīng)較輕，停藥后均消失。近來(lái)研究表明，雄激素受體基因的1號(hào)外顯子的重復(fù)核苷酸序列的多態(tài)性決定了其對(duì)雄激素的敏感性，低于24個(gè)CAG重復(fù)序列的女性對(duì)1 mg/d非那雄胺的反應(yīng)明顯好于24個(gè)以上者以及安慰劑組，這有助于幫助臨床醫(yī)生決定哪些女性雄激素性禿發(fā)患者適用于非那雄胺治療[17]。Stout[18]對(duì)以往非那雄胺用于女性雄激素性禿發(fā)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，認(rèn)為當(dāng)患者外用米諾地爾無(wú)效時(shí)應(yīng)考慮應(yīng)用非那雄胺，其耐受性良好，但孕婦禁用，因其會(huì)導(dǎo)致男嬰的生殖器畸形。

2 外用藥物治療雄激素性禿發(fā)

2.1 米諾地爾(minoxidil)

米諾地爾能促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的機(jī)制較合理的解釋是它作為磺脲受體激動(dòng)劑通過(guò)下列機(jī)制延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)期：①誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、造血生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ等生長(zhǎng)因子形成，并通過(guò)激活真皮乳頭細(xì)胞膜的非結(jié)合磺脲受體而活化造血生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ等細(xì)胞生長(zhǎng)因子。②通過(guò)開(kāi)放鉀離子通道抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的表達(dá)，從而使毛母質(zhì)細(xì)胞凋亡減少。③通過(guò)開(kāi)放鉀離子通道舒張毛囊小動(dòng)脈，從而增加真皮乳頭血流，促進(jìn)毛母質(zhì)、真皮乳頭及真皮乳頭血管系統(tǒng)細(xì)胞的增生。

2006年趙旭傳等[19]觀察男性型禿發(fā)78例，其中男性47例，女性31例，外用5%米諾地爾酊，每次用藥1 ml，每日2次，噴于患處，噴后即對(duì)局部輕微按摩5 min。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為皮損處全部新發(fā)生長(zhǎng)或基本都有終毛生長(zhǎng)，分布密度、毛發(fā)粗細(xì)、毛發(fā)顏色類似正常頭發(fā)；顯效為終發(fā)覆蓋區(qū)域＞1/2禿發(fā)區(qū)，且有較多毳毛變成終毛，可見(jiàn)稀疏終毛，毛發(fā)呈黑色；有效為新發(fā)生長(zhǎng)＞10%，包括細(xì)、短、色淡的毳毛生長(zhǎng)，但生長(zhǎng)緩慢，未完全恢復(fù)，毛發(fā)色澤黑或呈淺棕色。在治療6個(gè)月以后，總有效率男性為85%，女性為81%。Tsuboi等[20]臨床研究發(fā)現(xiàn)，5%米諾地爾溶液療效優(yōu)于1%米諾地爾溶液，且兩種濃度米諾地爾的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。

2.2 非那雄胺凝膠(finasteride gel)

Hajheydari等[21]對(duì)45例男性雄激素性禿發(fā)患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，兩組患者分別給予1%非那雄胺凝膠外用與非那雄胺1 mg/d口服，療程均為6個(gè)月。結(jié)果兩組療效相似，提示非那雄胺凝膠可外用治療雄激素性禿發(fā)。

2.3 alfatradiol alfatradiol在德國(guó)被批準(zhǔn)用

于治療女性雄激素性禿發(fā)。Blume-Peytavi等[22]報(bào)道每日外用0.025% alfatradiol溶液1次，共6個(gè)月，可維持毛發(fā)厚度及密度不變，且耐受性良好，但對(duì)毛發(fā)厚度及密度沒(méi)有明顯增加。

2.4 褪黑素(melatonin)

Fischer等[23]報(bào)道每日外用0.1%褪黑素溶液1次，共6個(gè)月，可提高女性雄激素性禿發(fā)患者枕部及頭頂部的生長(zhǎng)期毛發(fā)比例及數(shù)量，血漿中褪黑素的水平也有所上升。褪黑素治療女性雄激素性禿發(fā)的機(jī)制尚不十分清楚，可能與誘導(dǎo)毛發(fā)進(jìn)入生長(zhǎng)期有關(guān)。

2.5 RU58841-肉豆蔻(RU58841-myristate)

Munster等[24]報(bào)道RU58841-肉豆蔻被納米顆粒脂質(zhì)體包裹后經(jīng)勻一化，6 h內(nèi)可滲入皮膚并進(jìn)行解離，可在成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞及毛乳頭細(xì)胞代謝為具有強(qiáng)抗雄激素作用的RU58841，發(fā)揮治療作用。Munster認(rèn)為其可作為治療雄激素禿發(fā)的外用藥物，但目前還未見(jiàn)到RU58841-肉豆蔻用于臨床試驗(yàn)。

2.6 酮康唑(ketocazole)

曾有作者報(bào)道酮康唑既能抑制二氫睪酮（DHT）的產(chǎn)生，又能抑制其與雄激素受體的結(jié)合，從而達(dá)到治療雄激素性禿發(fā)的目的[25]。

3 毛發(fā)移植治療雄激素性禿發(fā)

將先天對(duì)雄激素不敏感部位的毛囊（一般為枕部）分離出來(lái)，移植到禿發(fā)的部位。目前國(guó)內(nèi)的常用手術(shù)方法包括鉆孔、自體移植、條狀頭皮片、帶蒂皮瓣、頭皮擴(kuò)張術(shù)、頭皮縮減術(shù)等。一般移植2～3個(gè)月后毛發(fā)開(kāi)始重新生長(zhǎng)，移植后禿發(fā)只是暫時(shí)的。Lee等[26]研究發(fā)現(xiàn)，密度為每移植單元20和30毛囊單位的毛發(fā)成活率高于40和50毛囊單位，30毛囊單位是較理想的移植密度。徐霞等[27]運(yùn)用自體毛發(fā)移植術(shù)治療3 000例脂溢性禿發(fā)患者，主要采用微型毛胚法或小型毛胚法移植。結(jié)果輕、中度者移植1次后建立了正常的發(fā)際線，梳理發(fā)型可遮蓋頭皮，但與周圍正常頭發(fā)的密度相比相對(duì)較稀。多數(shù)患者均在半年后進(jìn)行了第2次加密移植，頭發(fā)密度較理想。而重度者因禿發(fā)區(qū)面積過(guò)大，供發(fā)區(qū)面積很小，頭發(fā)又稀又軟，取材嚴(yán)重不足，手術(shù)效果不很理想。因此，手術(shù)移植的適應(yīng)證主要為Ⅳ級(jí)以下的雄激素性禿發(fā)，經(jīng)過(guò)藥物治療禿發(fā)已經(jīng)趨于穩(wěn)定，枕部毛發(fā)較密，有足夠的可供移植的毛發(fā)來(lái)源。禁忌證包括患嚴(yán)重的內(nèi)臟疾病、供區(qū)毛發(fā)太稀、質(zhì)量太差等。植發(fā)前和植發(fā)后一般需要繼續(xù)口服或外用藥物以維持禿發(fā)區(qū)非移植毛發(fā)的生長(zhǎng)狀態(tài)。

4 物理療法治療雄激素性禿發(fā)

4.1 高壓氧

韓揚(yáng)等[28]報(bào)道3例男性雄激素禿發(fā)患者在接受高壓氧治療后禿發(fā)減少，長(zhǎng)出黑色細(xì)發(fā)。高壓氧促進(jìn)男性雄激素性禿發(fā)毛發(fā)生長(zhǎng)的機(jī)制推測(cè)與以下幾點(diǎn)相關(guān)：①高壓氧治療可使患者全血黏度降低，紅細(xì)胞變形能力增強(qiáng)，從而改善血液流變性；②高壓氧可通過(guò)促進(jìn)酶蛋白的氧化和在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧、自由基，從而影響部分酶的合成、釋放以及酶的活性。據(jù)此推論高壓氧可能通過(guò)降低患者體內(nèi)2型5α還原酶活性，減少5α-雙氫睪酮在毛囊內(nèi)的聚積，從而利于男性雄激素性禿發(fā)患者的毛發(fā)生長(zhǎng)；③高壓氧能改善機(jī)體能量代謝，增強(qiáng)毛囊糖代謝，從而使毛囊的活躍度增強(qiáng)，改善毛囊生長(zhǎng)期/休止期比率，促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)。

4.2 激光

Leavitt等[29]在一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，用655 nm激光照射HamiltonIIa-V級(jí)男性雄激素禿發(fā)患者禿發(fā)區(qū)頭皮，療程為26周，結(jié)果顯示治療組的平均毛發(fā)密度明顯高于對(duì)照組（P＜0.0001），且激光照射的耐受性良好，與對(duì)照組相比沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。

5 替代療法治療雄激素性禿發(fā)

由于藥物和物理療法治療雄激素性禿發(fā)見(jiàn)效慢，有效率偏低，手術(shù)療法痛苦大，目前國(guó)內(nèi)外也有很多禿發(fā)患者采用替代療法，如假發(fā)、織發(fā)等等，這些方法可以快速改善患者外貌，并不影響患者使用其他方法生發(fā)。

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