對(duì)稱性藥物相關(guān)性間擦部及屈側(cè)疹

趙 辨

對(duì)稱性藥物相關(guān)性間擦部及屈側(cè)疹（symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema，SDRIFE）是2004年Hausermann等提出的一個(gè)新病名，是藥疹的一個(gè)特殊表現(xiàn)。以下僅就SDRIFE名稱的由來及其特點(diǎn)作一介紹。

1 SDRIFE名稱的由來

變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎是指已過敏者皮膚再次接觸同樣過敏原或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的化學(xué)物后發(fā)生的皮膚疾患；已致敏的個(gè)體通過系統(tǒng)攝入同樣過敏原或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的分子傳播導(dǎo)致的皮炎，稱為系統(tǒng)性接觸性皮炎。系統(tǒng)攝入的途徑包括吸入、口服、肌內(nèi)及靜脈，也可經(jīng)皮或經(jīng)黏膜（包括直腸）透入。自1895年Jadassohn發(fā)布該病以來，此類疾病有多個(gè)名稱，如汞疹（mercury exanthema）、藥物引起的間擦疹（drug-induced intertrigo）、內(nèi)-外接觸型過敏（internal-external contact type herpersensitivity）等。1994年Menné等[1]以系統(tǒng)性接觸性皮炎（systemic contact dermatitis，SCD）命名并綜合有5個(gè)不同病型，其中包括狒狒綜合征（baboon syndrome，BS）等；Lachapalle等稱為變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎系統(tǒng)反應(yīng)（systemic reactivation of allergic contact dermatitis）或過敏性接觸性皮炎綜合征（allergic contact dermatitis syndrome，ACDS），分為4類時(shí)相（stage）：局限性ACDS（stage 1）；通過淋巴管區(qū)域性擴(kuò)散的ACDS（stage 2）；血行擴(kuò)散至遠(yuǎn)隔部位ACDS（stage 3A）即變應(yīng)原從接觸的原發(fā)部位通過血循環(huán)擴(kuò)散至遠(yuǎn)隔部位而發(fā)生皮膚損害；系統(tǒng)活化（systemic reactivation）的 ACDS（stage 3B），即接觸變應(yīng)原由系統(tǒng)攝?。ㄏ馈⑽?、注射）而引起全身皮損，并曾經(jīng)對(duì)該變應(yīng)原或相似化學(xué)結(jié)構(gòu)接觸過敏。Stage 3A與stage 3B 臨床癥狀相同，但stage 3B沒有近期接觸史[2]。1984年Andersen等[3]提出BS是接觸過敏原引起的SCD的一種亞型。其臨床特征是彌漫性鮮紅色斑，主要發(fā)生在臀部及大腿前部?jī)?nèi)側(cè)，呈倒三角或“V”字型，因其臨床表現(xiàn)很像狒狒的紅臀表現(xiàn)故而命名。他報(bào)告3例患者在既往有外用汞、鎳及氨芐西林的接觸過敏基礎(chǔ)上，系統(tǒng)攝取同樣物質(zhì)而發(fā)病。但以后有多篇報(bào)告與藥物相關(guān)的BS，其中大多數(shù)都沒有既往皮膚的致敏或交叉過敏，不能分類至ACDS的3A或3B時(shí)相，因此受到質(zhì)疑[4]。

2004年H?usermann等[2]進(jìn)一步分析了50 例診斷為藥物引起的狒狒綜合征患者中，有42例是由于口服或靜脈輸入藥物而引起的藥疹，而其他8例表現(xiàn)為系統(tǒng)性接觸性皮炎綜合征，因此他認(rèn)為不能將藥物相關(guān)的BS都?xì)w為系統(tǒng)性接觸性皮炎綜合征，而主張應(yīng)用“藥物相關(guān)對(duì)稱性間擦部及屈側(cè)發(fā)疹”病命名，屬于藥疹的特殊類型。隨著對(duì)BS這一特殊的臨床表現(xiàn)的深入觀察，2009年Ozakaya[5]根椐致敏因子及過去有無致敏史，將BS分為接觸非藥物性過敏原引起B(yǎng)S（contact allergen-induced BS）；接觸過敏性藥物引起B(yǎng)S（contact allergenic-drug induced BS）及非接觸過敏性藥物引起的BS，即SDRIFE。但此分類未能對(duì)臀部區(qū)感染或相似臨床表現(xiàn)的其他皮膚病進(jìn)行區(qū)分。2011年Miyahara等[6]進(jìn)一步作了補(bǔ)充，將BS分為接觸非藥物性過敏原引起B(yǎng)S（經(jīng)典BS，classical BS）、外用藥物引起的BS（topical druginduced BS）即ACDS 3A 期的BS、系統(tǒng)用藥物引起的BS即ACDS 3B 期的BS、非接觸過敏原藥物引起的BS即SDRIFE。系統(tǒng)感染引起類似BS的皮損稱為感染性BS樣型皮炎，侵犯臀區(qū)而無全身感染者稱為非感染性BS樣型皮炎。上述對(duì)BS和BS樣皮炎的臨床的分類，仍將SDRIFE作為BS的一種，未能從發(fā)病機(jī)制上明確區(qū)分，概念上仍存在一定混淆，需繼續(xù)深入探討。

2 SDRIFE的臨床表現(xiàn)

SDRIFE的發(fā)病年齡為18～84歲，男性偏多。攝入藥物至發(fā)疹之間的潛伏期從數(shù)小時(shí)至2 d不等。其特征性臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性陰股部、臀部、腋窩、肘窩、腘窩等間擦部位鮮紅斑。典型SDRIFE不侵犯黏膜，很少發(fā)生在面部及掌跖。致病藥物停用后皮損消退，完全消退需3周以上。Hauswemann制定的臨床標(biāo)準(zhǔn)為：①系統(tǒng)性攝入藥物（初次或連續(xù)劑量，除外接觸過敏原）；②境界清楚鮮紅色斑發(fā)生在臀部/肛周區(qū)及（或）V形紅斑發(fā)生在陰股/外生殖區(qū)；③至少有一個(gè)其他間擦部/屈側(cè)部位受累；④對(duì)稱性；⑤無系統(tǒng)癥狀。其與狒狒綜合征的主要區(qū)別在于沒有對(duì)藥物的外部接觸過敏史，斑貼試驗(yàn)僅一半為陽性。

雖然大部分患者符合上述臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在個(gè)例。Chong等報(bào)告1例口服氯唑西林發(fā)生的SDRIFE，有發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀，在除外感染因素及系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后消退。1例頑固性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者多次應(yīng)用Adalimumab[腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑]治療后，在腋窩、肘窩、腕部發(fā)生紅色斑片，組織病理顯示表皮增生，棘層海綿形成，中性及嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及表皮內(nèi)膿皰，該例患者當(dāng)時(shí)診斷為由Adalimumab引起的膿皰性藥疹；有文獻(xiàn)報(bào)告屈側(cè)發(fā)疹區(qū)同時(shí)有膿皰、丘疹或大皰[9]、非屈側(cè)區(qū)有斑丘疹，以及掌跖部發(fā)生靶樣皮疹等非典型皮損[4]；Wolf等報(bào)告1例由cisplatinum和gemcitabine引起SDRIFE，組織學(xué)表現(xiàn)為大量非典型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（CD30+）；上述非典型臨床及組織病理表現(xiàn)，隨著對(duì)該病的深入研究，有可能使Hauswemann診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步修訂。

3 SDRIFE的病因與發(fā)病機(jī)制

3.1 致敏藥物

許多藥物可引起SDRIFE。最常見的為阿莫西林，其他還有別嘌醇、氨溴索（沐舒坦）、阿莫西林/克拉維酸、氨芐青霉素、硫酸鋇造影劑、brentuximab vedotin，頭孢曲松鈉、頭孢呋辛、頭孢氨辛、西妥昔單抗、西米替丁、克林霉素、鄰氯青霉素、地夫可特（deflazacort）、紅霉素、氯氟卓乙酯、肝素（heparin，intravenous），雙氫克尿噻（氫氯噻嗪、羥基脲）、碘造影劑、靜脈注射免疫球蛋白、絲裂霉素、萘普生、制霉菌素、羥考酮、青霉素、哌腈瞇特、偽麻黃堿、利培酮、利斯的明、羅紅霉素、雙水楊酯、替米沙坦、氨基己酸、特比萘芬、伐昔洛韋、CR011-vcMMAE、氯潑尼醇、倍他米松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍。這些藥物引起的病例中有幾個(gè)最初是以SCD或BS為診斷報(bào)告[7,8]。

3.2 發(fā)病機(jī)制

SDRIFE的發(fā)病機(jī)制尚不能完全闡明。SDRIFE皮膚組織病理和免疫組化顯示：真皮浸潤(rùn)細(xì)胞為 CD3+、CD4+T細(xì) 胞（較 少 CD20+及CD50+T細(xì)胞）。另有報(bào)告在內(nèi)皮細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞中CD26P（P-selectin）增加，標(biāo)志記憶或效應(yīng)Th1細(xì)胞回流至炎癥區(qū)，提示可能為Ⅳ型延遲免疫反應(yīng)機(jī)制[10]。

延遲型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)可分為4個(gè)亞型：①Ⅳa，Th1型免疫反應(yīng)。T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子干擾素（IFN）-γ或TNF-α活化單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，如結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)，接觸性皮炎、大皰性發(fā)疹等 ；②Ⅳb，Th2型免疫反應(yīng)。產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子白介素（IL）-4及IL-5、IL-13，導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生抗體及肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞反應(yīng)，如藥疹伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀（DRESS）、斑丘疹性發(fā)疹、大皰性發(fā)疹等；③Ⅳc，殺傷性T細(xì)胞CD4+/CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒因子穿通素（perforin）、顆粒酶 B（granzyme B）、FasL，結(jié)果在斑丘疹性發(fā)疹（MPE）中發(fā)生角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，在中毒性表皮壞死癥（TEN）中發(fā)生大量凋亡，如接觸性皮炎斑丘疹、大皰性發(fā)疹 ；④Ⅳd，由T細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子CXCL-8及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化及回流。其典型臨床表現(xiàn)為AGEP。上述Ⅳ型的不同亞類，主要決定于參與的效應(yīng)細(xì)胞，不同亞型反應(yīng)可同時(shí)存在，如接觸性皮炎可由Ⅳc、Ⅳa變態(tài)反應(yīng)同時(shí)參與[11,12]。

關(guān)于SDRIFE參與細(xì)胞因子的傾向性及效應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)的報(bào)告很少，只能從以往BS研究中提示其免疫學(xué)機(jī)制。例如對(duì)系統(tǒng)接觸性皮炎的活檢中顯示CD4+及CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)；口服鎳激發(fā)的SDRIFE患者周圍血中CD4+及CD8+T細(xì)胞降低；以前對(duì)金屬過敏而隨后系統(tǒng)攝取的SDRIFE患者中血清TNF-α、IL-1、IL-2及IL-5水平升高[10]。

許多病例報(bào)告初次發(fā)疹出現(xiàn)在藥物暴露數(shù)小時(shí)后，因此其免疫反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制應(yīng)屬于藥物與免疫細(xì)胞受體之間的藥理學(xué)作用（pharmacologic interactions of drugs with immune receptors，p-i學(xué)說）：一種化學(xué)穩(wěn)定性原藥直接結(jié)合至T細(xì)胞受體，不需經(jīng)半抗原或其代謝產(chǎn)物與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子結(jié)合呈遞給T細(xì)胞而使其活化的發(fā)病機(jī)制[10,11]。

本病最常發(fā)生于肢體屈側(cè)，有兩個(gè)推論：①屈側(cè)間擦部位在以前曾因機(jī)械刺激或其他原因皮膚有損傷，SDRIFE出現(xiàn)在該部位是一種“回憶現(xiàn)象”（recall phenomenon）。②可能某些藥物或藥物代謝產(chǎn)物傾向于從汗腺分泌（間擦部及屈側(cè)是汗腺豐富區(qū)）。然而臀部不是汗腺豐富區(qū)域，該處的SDRIFE無法用第2種推論完全解釋[8]。

4 診斷及鑒別診斷

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如前所述；皮損組織病理變化無特異性，主要表現(xiàn)為血管周圍單核細(xì)胞、偶有中性或嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)室檢查也無特殊的SDRIFE診斷指標(biāo)。皮膚斑貼、延遲皮內(nèi)試驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究等方法，對(duì)證明可疑藥物的的敏感性及特異性均不高。Hauswemann等在擬診為SDRIFE的42例患者中，24 例（57%）應(yīng)用斑貼試驗(yàn)，其中12例（50%）陽性，1例發(fā)生“怒背”反應(yīng)；口服激發(fā)試驗(yàn)5例，4例為陽性；9例點(diǎn)刺試驗(yàn)均為陰性；延遲點(diǎn)刺試驗(yàn)3例中2例陽性[7]。Tan等[8]在診斷28種藥物引起的SDRIFE患者中，對(duì)19種藥物進(jìn)行斑貼試驗(yàn)，5例陽性，分別是克林霉素、潑尼松龍、制霉菌素、偽麻黃堿和碘造影劑；13種進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，12例陽性，分別為阿莫西林、西米替丁，克林霉素、特比萘芬、伐昔洛韋、CR011-vcMMAE，氯潑尼醇，氯氟卓乙酯、碘造影劑、倍他米松，地塞米松和氫化可的松。Padiald等評(píng)估皮內(nèi)斑貼試驗(yàn)后指出該試驗(yàn)的敏感性低；Barband報(bào)告SDRIFE患者阿莫西林斑貼試驗(yàn)陽性率只有50%。

鑒別診斷應(yīng)與其他常見于屈側(cè)區(qū)的皮膚病相鑒別，如真菌感染、反轉(zhuǎn)型銀屑病、顆粒狀角化不全病、Darier病及Hailey-Hailey病。但這些疾病較少在臀部表現(xiàn)為非常顯著的紅斑。感染引起的皮損有時(shí)與SDRIFE相似，在診斷時(shí)也應(yīng)注意。

5 治療

由于本病具有自限性，故僅需去除藥物致敏源，對(duì)癥治療即可。糖皮質(zhì)激素適用于局部外用治療，系統(tǒng)應(yīng)用較為少見。

[1]Menne′ T, Veien NK, Maibach HL. Systemic contact dermatitis [J].Am J Contact Dermat, 1994, 5:1-12.

[2]H?usermann P, Harr T, Bircher AJ. Baboon syndrome resulting from systemic drugs: is there strife between SDRIFE and allergic contact dermatitis syndrome? [J]. Contact Derm, 2004, 51(5-6):297-310.

[3]Andersen KE, Hjorth N, Menné T. The baboon syndrome:systemically-induced allergic contact dermatitis [J]. Contact Derm, 1984, 10(2):97-100.

[4]Wolf R, Orion E, Matz H. The baboon syndrome or intertriginous drug eruption: a report of eleven cases and a second look at its pathomechanism [J]. Dermatol Online J, 2003, 9(3):2.

[5]Ozkaya E. Current understanding of Baboon syndrome [J].Expert Rev Dermatol, 2009, 4(2):163-175.

[6]Atsushi M, Hisashi K, Yukari O, et al. A new proposal for a clinical-oriented subclassification of baboon syndrome and a review of baboon syndrome [J]. Asian Pac J Allergy Immunol,2011, 29(2):150-160.

[7]Winnicki M, Shear NH. A systematic approach to systemic contact dermatitis and symmetric drug-related intertrinous and flexural exanthema (SDRIFE): a closer look at these conditions and an approach to intertriginous eruptions [J]. Am J Clin Dermatol, 2011, 12(3):171-180.

[8]Tan SC, Tan JW. Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema [J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2011,11(4):313-318.

[9]Elmariah SB, Cheung W, Wang N, et al. Systemic drug-related intertriginous and flexuralexanthema (SDRIFE) [J]. Dermatol Online J, 2009, 15(8):3.

[10]Pontoppidan TJ, Ira MH. Drug-elicited systemic allergic(contact) dermatitis-update and possible pathomechanisms [J].Contact Derm, 2008, 59(4):195-202.

[11]Posadas SJ, Pichler WJ. Delayed dtug hypersensititiyity reactionnew concepts [J]. Clin Exp Allergy, 2007, 37(7):989-999.

[12]Torres MJ, Mayorga C, Blanca M. Nonimmediate allergic reactions induced by drugs: pathogenesis and diagnostic tests [J].J Investig Allergol Clin Immunol, 2009, 19(2):80-90.