嬰兒肝炎綜合征

何念海

嬰兒肝炎綜合征是指出生6個(gè)月以?xún)?nèi)的嬰兒在臨床上有黃疸、肝臟腫大及肝功能異常表現(xiàn)而未明確其病因前的統(tǒng)稱(chēng)，大多由病毒性肝炎引起，少數(shù)由其他病因引起，近年來(lái)其發(fā)病率有增加的趨勢(shì)。

一、病因

（一）病毒感染 已知有10多種病毒可經(jīng)胎盤(pán)感染胎兒，或在嬰兒期受感染，引起肝炎癥狀。常見(jiàn)的幾種病毒感染如下：1.肝炎病毒：甲型肝炎病毒不通過(guò)胎盤(pán)傳播，無(wú)宮內(nèi)感染。對(duì)43例患甲型肝炎的孕婦進(jìn)行隨訪(fǎng)（其中18例在妊娠中期，25例在妊娠后期），42例新生兒正常，1例死產(chǎn)，原因不明[1]。其中24例嬰兒在出生24小時(shí)內(nèi)測(cè)抗HAV陰性，1個(gè)月后復(fù)測(cè)也陰性。甲型肝炎病毒可經(jīng)產(chǎn)道或出生后密切接觸而感染。1例孕婦在分娩前患重型甲型肝炎，分娩后數(shù)日死亡。其新生兒于出生3周后得重型肝炎，血清總膽紅素320μmol/L，經(jīng)搶救治愈。11年后隨訪(fǎng)，除身高矮小外，其余正常[1]。以前，HBV是引起嬰兒肝炎綜合征的主要病因，占45%左右[2]。自乙肝疫苗接種及應(yīng)用乙型肝炎免疫球蛋白以來(lái)，HBV在嬰兒肝炎綜合征中僅占10%～20%。孕婦有單項(xiàng)HBsAg陽(yáng)性或 HBsAg、HBeAg、抗 -HBc陽(yáng)性，嬰兒感染率分別為10%～20%及80%～90%。Sass-Kortask報(bào)道1例嬰兒出生時(shí)已為乙型肝炎肝硬化[1]。我們對(duì)7例已存在慢性肝炎的嬰兒進(jìn)行肝穿刺，組織學(xué)證實(shí)其中6例為乙型肝炎，2例伴有肝硬化，他們的年齡僅2～5個(gè)月，母親均為HBV攜帶者。母嬰傳播丙型及戊型肝炎也可發(fā)生，但遠(yuǎn)較乙型肝炎為少；2.其他病毒：（1）巨細(xì)胞病毒（ CMV）[3，4]：孕婦感染 CMV普遍，可經(jīng)血液，胎盤(pán)或產(chǎn)道感染胎兒及新生兒。母體抗CMV不一定能保護(hù)嬰兒免受感染，但可減輕癥狀。嬰兒感染CMV呈多系統(tǒng)累及，發(fā)生膽管炎后，膽管萎縮及膽管上皮細(xì)胞脫落可引起膽道狹窄或閉鎖。（2）風(fēng)疹病毒：約占嬰兒肝炎綜合征的2.6%，國(guó)內(nèi)城市育齡婦女及孕婦體內(nèi)抗風(fēng)疹病毒抗體陽(yáng)性率高達(dá)97%～99.7%，大多在兒童期感染過(guò)風(fēng)疹，對(duì)胎兒有一定保護(hù)力。宮內(nèi)感染引起的嬰兒肝炎在出生后短期出現(xiàn)黃疸，伴肝脾腫大及血小板減少，可同時(shí)存在先天性心臟病。（3）EB病毒：青年婦女感染EB病毒后可感染胎兒，常累及肝臟，一般臨床表現(xiàn)較輕，呈自限性，有時(shí)合并輕度或中度溶血。（4）腸道病毒：腸道病毒中柯薩奇和?？刹《揪赏ㄟ^(guò)胎盤(pán)或出生后感染嬰兒。在新生兒期出現(xiàn)黃疸型肝炎表現(xiàn)，嚴(yán)重者肝細(xì)胞壞死明顯，發(fā)生肝功能衰竭，并迅速發(fā)展至全身感染，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、腎臟等，病死率極高。在嬰兒期感染腸道病毒者，常呈輕型肝炎表現(xiàn)，可伴或不伴有黃疸。

（二）其他病原體 1.弓形蟲(chóng)：弓形蟲(chóng)嬰兒肝炎在嬰兒肝炎綜合征中占1.8%，患兒主要來(lái)自農(nóng)村，或市區(qū)家中有貓、狗等家畜者。經(jīng)治療，預(yù)后良好；2.細(xì)菌感染：嬰兒期常因全身其他臟器嚴(yán)重感染累及肝臟，如敗血癥、尿路感染及腸道感染，可發(fā)生中毒性肝炎或肝膿腫，隨感染控制而恢復(fù)；3.先天性梅毒：在出生后可有黃疸及肝炎癥狀；4.其他：至今，嬰兒肝炎綜合征中仍有10%的病原不明。

二、有關(guān)病理、生化、內(nèi)分泌和免疫問(wèn)題[1]

（一）病理改變 肝內(nèi)膽汁郁積，嚴(yán)重者在毛細(xì)膽管及小膽管中有膽栓形成。新生兒及嬰兒肝細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為多核巨細(xì)胞。這種多核巨細(xì)胞是嬰兒肝細(xì)胞對(duì)任何外來(lái)刺激的反應(yīng)，無(wú)特殊臨床意義。嬰兒肝炎病情重者可見(jiàn)肝細(xì)胞壞死，肝實(shí)質(zhì)及匯管區(qū)有彌漫性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，庫(kù)普弗細(xì)胞增生，又可見(jiàn)到造血細(xì)胞聚集。慢性肝炎的組織學(xué)變化同成人，并有肝星狀細(xì)胞及膠原組織增生。在CMV肝炎嬰兒肝組織存在多核巨細(xì)胞，庫(kù)普弗細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞胞質(zhì)及胞核中存在包涵體。

（二）氨基酸及甲胎蛋白 嬰兒期營(yíng)養(yǎng)代謝和能量?jī)?chǔ)存量少，機(jī)體含氮物質(zhì)的代謝及蛋白質(zhì)的合成和更新快，因此肝臟病變易影響氨基酸的代謝。與正常嬰兒比較，嬰兒肝炎在急性期有14種氨基酸發(fā)生變化，其中5種氨基酸水平降低，9種氨基酸升高，谷氨酸及天門(mén)冬氨酸分別降低28%及33%，纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸降低23%～25%。在肝功能恢復(fù)正常后，這幾種氨基酸仍較低，尤其是天門(mén)冬氨酸及谷氨酸，提示臨床上若能及時(shí)補(bǔ)充上述降低的氨基酸，將有利于病情恢復(fù)。蛋氨酸及丙氨酸分別升高234%及150%，甘氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、賴(lài)氨酸升高27%～100%。當(dāng)肝功能恢復(fù)時(shí)，芳香族氨基酸（酪氨酸及苯丙氨酸等）先下降達(dá)正常水平，其他幾種氨基酸逐漸下降。Morgan等認(rèn)為肝臟疾病患者血清蛋氨酸升高是由于其不能在肝內(nèi)分解所致。丙氨酸是肝臟糖原生成最主要的氨基酸前體，對(duì)維持血糖起主要作用。肝功能障礙后糖原生成障礙，使丙氨酸堆積，血濃度升高。嬰兒肝功能衰竭患者血清氨基酸的變化同成人，出現(xiàn)支鏈氨基酸降低及芳香氨基酸升高。病程遷延不恢復(fù)的患兒，部分呈現(xiàn)血清脯氨酸下降50%以上。已知脯氨酸參與膠原組織合成，當(dāng)肝臟膠原纖維組織增加時(shí)，脯氨酸含量即減少。在不能對(duì)嬰兒肝炎進(jìn)行肝臟活組織檢查時(shí)測(cè)定血清脯氨酸，有助于了解肝組織進(jìn)展至慢性病變的動(dòng)態(tài)變化。

在嬰兒肝臟急性損害時(shí)，AFP＞1000ng/ml者占半數(shù)以上，明顯高于成人急性肝損害。嬰兒肝損害時(shí)肝組織學(xué)檢查可見(jiàn)到卵圓細(xì)胞存在，此為未成熟的肝細(xì)胞，其功能是合成AFP。以上現(xiàn)象說(shuō)明嬰兒期肝細(xì)胞再生能力強(qiáng)，預(yù)后較成人為佳。升高的AFP一般應(yīng)在1～2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，如病程遷延，AFP持續(xù)升高達(dá)數(shù)月以上，提示將進(jìn)展為慢性肝炎。

（三）內(nèi)分泌 肝臟病變影響一些內(nèi)分泌激素在肝臟的降解及破壞，肝細(xì)胞合成減少或不能將其轉(zhuǎn)化生成內(nèi)分泌激素所需的酶。嬰兒肝炎急性期血皮質(zhì)醇濃度高于正常值20%～55%，肝功能改善后皮質(zhì)醇含量迅速恢復(fù)正常，出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)皮質(zhì)醇濃度升高。肝臟對(duì)皮質(zhì)醇的降解，使在血液中濃度升高，提示嬰兒肝炎不能輕易應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。嬰兒肝炎急性期出現(xiàn)血清甲狀腺激素紊亂的現(xiàn)象，反應(yīng)在T3（3，3，5-三碘甲狀腺原氨酸）明顯降低及r T3（3，3，5-三碘甲狀腺原氨酸）明顯升高，是由于肝細(xì)胞生成的脫碘酶減少，阻礙了T4（四碘甲狀腺原氨酸）脫碘轉(zhuǎn)化成T3或r T3。肝功能恢復(fù)后，血清T3回升，r T3下降，說(shuō)明甲狀腺激素隨病情好轉(zhuǎn)而趨正常。重型嬰兒肝炎除血清T3、r T3異常外，尚發(fā)生T4下降。當(dāng)T4隨病情惡化進(jìn)一步下降至極低值者，預(yù)后兇險(xiǎn)，應(yīng)予重視。測(cè)定這些血清激素能反映嬰兒肝炎肝臟降解或合成的能力。

（四）免疫 嬰兒肝炎大多病程遷延，黃疸持續(xù)不退，肝功能長(zhǎng)期不恢復(fù)。59%～85%患兒有T細(xì)胞功能紊亂，表現(xiàn)為不同程度的CD3及CD4下降，CD8明顯升高，即總T細(xì)胞及輔助性和誘導(dǎo)性T細(xì)胞下降，抑制性及殺傷性T細(xì)胞升高，使肝臟病變恢復(fù)慢。肝功能恢復(fù)后，CD3先恢復(fù)，CD8仍維持高水平數(shù)月才能正常。T淋巴細(xì)胞亞群全部恢復(fù)正常的嬰兒不發(fā)生病情復(fù)發(fā)。因此，對(duì)病程遷延的患兒加用免疫調(diào)節(jié)劑可促使病情恢復(fù)。

三、診斷

（一）臨床診斷 凡具備嬰兒期發(fā)病、黃疸、肝臟腫大和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高四大特點(diǎn)時(shí)就可確立嬰兒肝炎綜合征的診斷。

（二）病原診斷草案 1.血清學(xué)檢測(cè)：同期抽母親及嬰兒靜脈血配對(duì)檢測(cè)肝炎病毒及有關(guān)病毒血清標(biāo)志物；2.宮內(nèi)感染：以下任何一項(xiàng)陽(yáng)性即可考慮宮內(nèi)感染，再進(jìn)一步進(jìn)行必要的檢查以確定病原：（1）出生時(shí)臍血測(cè)定IgM升高。臍血IgM升高即可診斷嬰兒存在宮內(nèi)感染。因?yàn)檎r(shí)母體血液IgM不能通過(guò)胎盤(pán)。臍血IgM升高為胎兒感染病毒后產(chǎn)生相應(yīng)抗體所致；（2）出生2個(gè)月內(nèi)，血lgM升高為正常2～3倍；（3）母親及嬰兒血清特異性lgM抗體均陽(yáng)性；（4）母親及嬰兒血清特異性IgM抗體陽(yáng)性伴嬰兒IgG抗體滴度高于母親IgG抗體滴度；（5）嬰兒特異性 IgM抗體升高持續(xù) 6個(gè)月以上。由于宮內(nèi)感染的病毒不易清除，在嬰兒體內(nèi)存在，長(zhǎng)期刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體。出生后感染的嬰兒產(chǎn)生的特異性 IgM抗體，一般在 2～3個(gè)月內(nèi)下降。

（三）鑒別診斷 嬰兒肝炎綜合征病因的鑒別診斷應(yīng)綜合考慮患兒的發(fā)病、就診年齡和臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果，從宮內(nèi)和圍生期感染、先天性遺傳代謝病及肝內(nèi)外膽管發(fā)育異常三方面來(lái)考慮[5，6]。1.感染：多數(shù)由病毒引起，如肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒、腺病毒、EB病毒等。巨細(xì)胞病毒和乙型肝炎病毒最為多見(jiàn)。弓形蟲(chóng)、螺旋體、細(xì)菌（葡萄球菌、大腸桿菌、沙門(mén)菌屬、李斯特菌等）亦可引起肝臟病變；2.遺傳性代謝缺陷：（1）糖代謝障礙如半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐癥、糖原累積病。（2）氨基酸代謝障礙如酪氨酸血癥等。（3）脂類(lèi)代謝障礙如尼曼－匹克病、高雪病、二羥酸尿癥等。（4）其他代謝障礙如膽酸代謝異常、遺傳性血色病和α-抗胰蛋白酶缺乏癥等[7]；3.肝內(nèi)膽管及間質(zhì)發(fā)育障礙：先天性肝內(nèi)膽管缺如、膽管發(fā)育不良、膽管囊性擴(kuò)張、膽道閉鎖和膽汁粘稠癥等[8，9]。

嬰兒肝炎綜合征患兒有時(shí)膽汁郁積癥狀明顯，黃疸進(jìn)行性加深，大便呈灰白色，與膽道閉鎖患兒的臨床表現(xiàn)相似，難以區(qū)別，早期鑒別診斷有助于膽道閉鎖手術(shù)治療，同時(shí)又可避免對(duì)嬰兒肝炎綜合征患兒錯(cuò)誤手術(shù)而加重病情。下列檢查有助于兩者的鑒別診斷:（1）血清膽紅素的動(dòng)態(tài)觀(guān)察：每周測(cè)定血清總膽紅素及直接膽紅素，若上下波動(dòng)范圍大，考慮為嬰兒肝炎。若上下波動(dòng)不超過(guò)51.3μmol/L（3mg/dl），則阻道閉鎖或膽道狹窄可能性大，宜進(jìn)一步檢查；（2）超聲顯像：超聲檢查膽總管不顯示，或膽囊‘ 缺如”，應(yīng)疑有膽道閉鎖存在[10]；（ 3） 放射性核素99mTc-EIDA顯像：快速靜脈注射99mTc-EIDA后 24 h腸道不顯像說(shuō)明肝膽系統(tǒng)有排泄受阻[11]；（4）脂蛋白 -X（LP-X）定量測(cè)定：LP-X在膽道閉鎖時(shí)升高，測(cè)定血清LP-X＞5g/L，提示膽道閉鎖可能性大；（5）肝組織病理檢查：膽道閉鎖患兒肝臟組織學(xué)變化以膽小管增生為主，膽管內(nèi)膽汁重度郁積，肝門(mén)區(qū)纖維化明顯。嬰兒肝炎患兒肝臟組織學(xué)變化以肝細(xì)胞損害和單核細(xì)胞浸潤(rùn)為主，伴少量膽小管增生，可出現(xiàn)較多的多核巨細(xì)胞。

四、治療

對(duì)于嬰兒肝炎綜合征患兒，通常采用護(hù)肝、退黃、防治出血及病因治療。查明原因后，應(yīng)按原發(fā)疾病的治療原則進(jìn)行治療，但大多數(shù)病例在疾病早期病因較難確定，臨床上往往以對(duì)癥治療為主。

（一）利膽退黃 主要應(yīng)用茵陳、山梔、大黃等中藥行利膽治療，苯巴比妥口服具有改善與提高酶活力及促進(jìn)膽汁排泄作用。

（二）護(hù)肝、改善肝細(xì)胞功能 常用B族維生素、維生素C、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨及補(bǔ)充腸道微生態(tài)制劑等。

（三）其他處理 低蛋白血癥時(shí)可用白蛋白制劑；凝血因子缺乏時(shí)可用維生素K或凝血酶原復(fù)合物；有丙種球蛋白低下及反復(fù)感染時(shí)可用靜脈丙種球蛋白；可應(yīng)用維生素D制劑和鈣劑治療低血鈣驚厥和佝僂??；有感染時(shí)可適當(dāng)選用抗生素或考慮病毒感染時(shí)可給予更昔洛韋和干擾素等。

（四）膽汁分流術(shù)及肝移植 如為膽道閉鎖及其他原因所致的膽汁淤積，則應(yīng)行膽汁分流手術(shù)，待條件允許時(shí)行肝移植術(shù)。

（五）病因治療 1.對(duì)細(xì)菌感染所致的中毒性肝炎，應(yīng)根據(jù)標(biāo)本培養(yǎng)的藥敏試驗(yàn)選用敏感的抗生素治療；2.遺傳代謝性缺陷病如半乳糖血癥應(yīng)停用一切奶類(lèi)和奶類(lèi)制品，改用豆?jié){及蔗糖喂養(yǎng)，對(duì)酪氨酸血癥，則給予低苯丙氨酸、酪氨酸飲食等；3.病毒感染可應(yīng)用干擾素和胸腺肽等免疫調(diào)節(jié)劑。更昔洛韋治療皰疹病毒、EBV、CMV肝炎等有一定療效，但應(yīng)注意不良反應(yīng)；4.肝移植對(duì)遺傳代謝性和肝纖維化性肝病有效。

[1]何念海.嬰兒炎肝綜合征//吳孟超，李夢(mèng)東.《實(shí)用肝病學(xué)》.1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：431-433.

[2]徐靈敏.嬰兒肝炎綜合征.中國(guó)臨床醫(yī)生，2011，39（5）：13-15.

[3]況紅星.EBV感染與嬰兒肝炎綜合征相關(guān)分析.遼寧醫(yī)學(xué)雜志，2011，25（ 1） ：15-16.

[4]袁波，劉鈞澄，張升敏.膽道閉鎖與嬰兒肝炎綜合征鑒別診斷的評(píng)分探討. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9（ 11）:121.

[5]鐘雪梅，張艷玲，肝內(nèi)外膽管異常性嬰兒肝炎綜合征.實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26（ 7）:471-473.

[6]董梅.遺傳代謝病類(lèi)嬰兒肝炎綜合征.實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26（ 7）:469-471.

[7]趙瑞秋，管小琴，羅治國(guó)，等.重慶地區(qū)膽汁淤積型嬰兒肝炎綜合征病因研究. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，35（ 10）：1547-1549.

[8]趙瑞秋，管曉琴，許紅梅.組織學(xué)、血清學(xué)、尿熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)及尿沉渣中巨細(xì)胞包涵體檢測(cè)方法在診斷巨細(xì)胞病毒所致膽汁淤積型嬰兒肝炎綜合征作用的研究.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，36（ 5）:608-612.

[9]Kowalik-Mikola jewska B，Aniszewska M，Pokorska-Spiewak M.Mother-to-child HBV transmission-atypical course of hepatitis B in an infant.Med Wieku Rozwoj，2012，16（ 2）:149-153.

[10]Sun Y，Zheng S，Qian Q.Ultrasonographic evaluation in the differential diagnosis of biliary atresia and infantile hepatitis syndrome.Pediatr Surg Int，2011，27（ 7）:675-679.

[11]Liu SX，Huang ZH.The value of radionuclide hepatobiliary scintigraphy in combination with determination of bilirubin from duodenal drainage in differential diagnosis of infantile persistent jaundice.Front Med Chi na，2010，4（ 3）:342-345.