兒童丙型肝炎診治進(jìn)展

張鴻飛 朱世殊

兒童 HCV感染與成人相比在很多方面有其自身的特點(diǎn)，其中包括傳播途徑、病毒清除率、纖維化進(jìn)展以及對(duì)抗病毒藥物反應(yīng)等[1]。

一、流行病學(xué)

1992～1995年我國流行病學(xué)調(diào)查資料顯示人群抗-HCV陽性率為3.2%，但地區(qū)分布有差異。據(jù)北京疾控中心2006年流行病學(xué)資料報(bào)告，兒童期血清抗HCV陽性率隨著年齡的增長而增加，到10歲時(shí)達(dá)最高峰，約為2.2%，然后隨年齡的增長又呈下降趨勢。在我國農(nóng)村HCV感染的分布與不潔注射史有關(guān)，在城市則與注射吸毒有關(guān)。近幾年的研究均沒有兒童HCV感染率的具體數(shù)據(jù)。美國兒童HCV感染者約占0.1%～2%[1]。

（一）傳播途徑 常見的HCV傳播途徑如下：1.通過受污染的血液或體液傳播，但目前由于嚴(yán)格的血制品管理，這種風(fēng)險(xiǎn)已較??；2.母嬰傳播，如僅抗HCV陽性的母親傳染給新生兒的危險(xiǎn)為2%。若母親HCV RNA陽性，則危險(xiǎn)性增至4%～7%。合并HIV感染時(shí)可增至20%[2]。增加母嬰傳播HCV風(fēng)險(xiǎn)的因素有：①產(chǎn)婦 HCV高載量（ >600，000IU/mL）[3]。②胎兒頭皮靜脈監(jiān)測。③長時(shí)間破膜[4]。④分娩時(shí)胎兒宮內(nèi)缺氧[5]。⑤臍血pH值降低[6]。⑥對(duì)羊膜腔穿刺是否增加感染風(fēng)險(xiǎn)目前還沒有有效的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。僅HCV單一感染的孕婦沒有必要行剖宮產(chǎn)，因?yàn)槟菢硬]有減少母嬰傳播率，但自然分娩時(shí)應(yīng)盡量避免大的陰道撕裂。母乳喂養(yǎng)沒有促進(jìn)HCV母嬰傳播，但如果乳頭有出血，乳腺炎及母親產(chǎn)后肝功能異常時(shí)應(yīng)避免哺乳[2]；3.共用污染的針頭或器具是兒童HCV感染的一個(gè)重要途徑。已明確紋身和身體穿孔是成人傳播的一個(gè)途徑；4.患有慢性丙型肝炎（CHC）的家庭成員間的傳播風(fēng)險(xiǎn)較少（<2%），這種風(fēng)險(xiǎn)在世界不同地區(qū)可能會(huì)有所不同[7]。但感染人群中大部分為小于20歲的青年人，特別多見于小于10歲的兒童，作為兒童易感人群減少接觸患者對(duì)避免感染是有意義的；5.在嬰幼兒日間護(hù)理中心HCV傳播的風(fēng)險(xiǎn)無據(jù)可查；6.在穩(wěn)定關(guān)系的性交，傳播HCV的風(fēng)險(xiǎn)是微不足道的，而在忽視安全性行為的性活躍青少年，傳播HCV的風(fēng)險(xiǎn)不能低估；7.部分HCV感染的傳播途徑不明，無皮膚破損及血液暴露的接觸一般不傳播丙型肝炎病毒。目前我國HCV感染兒童的傳播途徑主要是通過污染的針頭或器具，尤其在農(nóng)村，常造成HCV爆發(fā)流行，其次是通過受污染的血液或體液傳染及母嬰傳播。垂直傳播所致嬰幼兒慢性丙型肝炎在疾病的自然史方面表現(xiàn)與成人不一致，說明嬰幼兒體內(nèi)的病毒“準(zhǔn)種”與母體不同，主要是由于不同宿主體內(nèi)免疫應(yīng)答與病毒相互作用的結(jié)果不同[6]。

（二）宿主的作用 母嬰傳播HCV相對(duì)較低可能是因?yàn)閶雰后w內(nèi)存在某種年齡依賴的防御機(jī)制，如：1.人類白細(xì)胞抗原（HLA）DR13等位基因表達(dá)陽性的嬰兒經(jīng)母嬰傳播途徑感染HCV后轉(zhuǎn)化為慢性丙型肝炎的機(jī)率顯著降低。另一HLA基因位點(diǎn)亦可影響疾病的傳播效率[8]；2.嬰兒暴露HCV后出現(xiàn)對(duì)HCV CD4淋巴細(xì)胞的特異應(yīng)答，甚至在抗-HCV陰性時(shí)就表現(xiàn)出來[9]；3.IL28B多態(tài)性問題，如Rs12979860 CC基因型嬰兒更可能自發(fā)地清除垂直感染的HCV[10]；4.有研究顯示胎盤具有保護(hù)新生兒免受HCV感染的作用，因胎盤內(nèi)自然殺傷細(xì)胞和γ-δT細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫應(yīng)答可清除HCV[11]。

二、CHC兒童臨床肝外表現(xiàn)和肝組織學(xué)表現(xiàn)

CHC兒童可伴有腎小球腎炎和典型的膜性增生性腎小球腎炎，但冷球蛋白血癥和淋巴瘤尚無在兒童患者出現(xiàn)的報(bào)道。HCV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)已明確導(dǎo)致一些成人CHC認(rèn)知功能障礙[12]，但CHC兒童是否可能致學(xué)習(xí)障礙或多動(dòng)癥等問題，目前沒有明確的證據(jù)支持。

我們對(duì)154例丙型肝炎兒童臨床、生化和肝組織病理進(jìn)行研究[13]，發(fā)現(xiàn)19例（12.3%）被漏診。肝功能正常的丙型肝炎兒童存在中度以上肝臟炎癥者占8.8%（3/34），同時(shí)存在肝纖維化者為 32.4%（ 11/34），還發(fā)現(xiàn)肝功能基本正常的小兒丙型肝炎其實(shí)已經(jīng)存在肝硬化，1例慢性丙型肝炎合并病毒相關(guān)性腎炎。CHC兒童肝臟組織學(xué)改變比成人輕，絕大部分CHC兒童肝活檢顯示輕度炎癥和纖維化，盡管仍可能發(fā)生顯著纖維化或肝硬化。已有2例兒童CHC導(dǎo)致肝癌的報(bào)道。

三、兒童感染HCV的自然史

過去6個(gè)月HCV標(biāo)記陰性且無肝炎證據(jù)兒童感染HCV后急性發(fā)作應(yīng)考慮為急性丙型肝炎（AHC）。如兒童有大于6個(gè)月的持續(xù)慢性HCV感染，且伴肝損傷則稱為CHC。HCV感染者在未接受任何治療的情況下血清HCV RNA自發(fā)轉(zhuǎn)陰，間隔至少6個(gè)月連續(xù)2次HCV RNA檢測結(jié)果均呈陰性稱自愈。新生兒感染HCV是指出生后1～6個(gè)月內(nèi)血清HCV RNA檢測陽性，同時(shí)具備母嬰傳播的可能性，新生兒感染HCV通?？勺杂?。圍產(chǎn)期短暫的病毒血癥指在生后0～5天內(nèi)外周血HCV RNA陽性，而非臍帶血HCV RNA陽性。嬰兒感染HCV后25%～40%可自發(fā)清除病毒，大部分的自發(fā)清除在24月齡內(nèi)[1]。那些沒有自發(fā)清除病毒的嬰兒轉(zhuǎn)氨酶正?；蚪咏＃闻K病理損害較輕。年齡較大的兒童中約6%～12%可自發(fā)清除病毒，感染HCV基因3型更有可能自發(fā)清除病毒。但CHC兒童和青少年有以下因素可能增加疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，包括：1.肥胖；2.兒童癌癥幸存者；3.先天性貧血需要長期輸血；4.合并艾滋病病毒感染或HBV混合感染的兒童；5.靜脈注射毒品和飲酒。

大部分CHC兒童無臨床癥狀，在我國90%以上丙型肝炎兒童為體檢發(fā)現(xiàn)。但CHC兒童是漸進(jìn)性肝功能損害疾病，盡管兒童有一定比例可自發(fā)清除病毒，但高病毒載量造成持續(xù)感染，導(dǎo)致2%～4%兒童發(fā)生肝硬化或終末期肝病，同樣需要肝移植。

四、監(jiān)測

（一）抗體 一般抗-HCV在感染后約6～8周呈陽性，抗-HCV-IgG可以通過胎盤，因此如果要確定嬰兒是否為HCV感染，應(yīng)檢測血清HCV RNA。超過18個(gè)月齡者抗-HCV陽性說明感染，應(yīng)檢測血清HCV RNA以確定是否為活動(dòng)性感染。如家長要求，血清HCV RNA可在幼兒18個(gè)月前檢測，但至少應(yīng)在2個(gè)月大以后。如果嬰兒血清HCV RNA陽性，應(yīng)該12個(gè)月后復(fù)查以確定是否為CHC。如果產(chǎn)婦擔(dān)心嬰兒有潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行HCV RNA篩選。早期排除HCV感染可使其母親放心。值得注意的是，嬰兒期應(yīng)定期監(jiān)測HCV RNA，因?yàn)樽园l(fā)清除病毒可能會(huì)發(fā)生在兒童時(shí)期，特別是感染HCV RNA基因3型的患兒。上述強(qiáng)調(diào)的是通過母嬰傳播的嬰兒的檢測，如果是通過污染的針頭或血液制品等其他途徑則不能等待如此長的時(shí)間。

（二）HCV RNA定量檢測 如抗體檢測陽性則需要HCV RNA定量檢測。如抗體和HCV RNA陽性，應(yīng)依臨床來確定急性或慢性。如果抗體陽性，HCV RNA陰性，表明清除病毒或AHC在一個(gè)低水平的病毒血癥期。如果抗體陰性，但HCV RNA陽性，可能是：1.AHC早期；2.HCV感染者免疫功能低下狀態(tài)；3.HCV RNA假陽性。如果HCV RNA陰性，6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢測仍然陰性，提示無HCV感染。一般情況下，在接觸病毒1至2周后抗體陽性前或肝酶升高前就可檢出HCV RNA。

（三）HCV RNA基因型 HCV RNA基因分型可預(yù)測抗病毒藥物的應(yīng)答效果，從而可決定最佳療程。1a和1b基因亞型與干擾素（IFN）治療不相關(guān)，但可能與將來有直接抗病毒作用的藥物治療有關(guān)[1]。感染HCV基因1型兒童在開始治療前可考慮檢查IL28B，因?yàn)镮L28B對(duì)預(yù)測基因1型成人抗病毒治療有一定的益處。

未接受抗病毒治療的CHC兒童應(yīng)每年評(píng)估病情，提供持續(xù)醫(yī)學(xué)教育。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白、HCV RNA、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和凝血酶原時(shí)間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。在肝硬化患者，應(yīng)每年進(jìn)行腹部超聲及血清甲胎蛋白監(jiān)測。

五、丙型肝炎治療

CHC兒童需要治療，因80%以上HCV兒童病毒血癥持續(xù)到成人期，纖維化緩慢進(jìn)展，導(dǎo)致晚期肝病。治療決策需要權(quán)衡年齡、病情、可供選擇的治療方案、藥物副作用、患者依從性和治療意愿。

治療指征是CHC兒童出現(xiàn)持續(xù)的ALT升高和/或HCV RNA陽性和/或肝臟出現(xiàn)進(jìn)展性纖維化。治療目標(biāo)是取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），清除病毒感染，防止終末期肝病和肝癌的發(fā)生。

目前可選擇的治療是α干擾素（IFNα）或聚乙二醇α干擾素（PEG-IFNα）聯(lián)合利巴韋林（RBV）。AASLD推薦PEG-IFNα聯(lián)合RBV是成人和3～17歲兒童CHC的一線治療。SVR的預(yù)測因素包括：HCV基因2和3型和低病毒載量基因1型（<600000IU/ml或<2×106拷貝/毫升）。FDA批準(zhǔn)PEG-IFNα用于兒 童 CHC，PEG-IFNα-2 b 60μg.m2-1.w-1，PEG-IFNα-2 a 180μg.1.72m2-1.w-1，RBV 15mg.kg-1.d-1，分兩次服用。推薦療程為HCV基因1、4型感染者治療48周，而2、3型為24周。

目前認(rèn)為快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）是最強(qiáng)的SVR預(yù)測因子。取得了RVR的患者，可能需要更短的療程就能實(shí)現(xiàn)SVR?；蛐?、年齡、病毒載量、纖維化評(píng)分和治療依從性均有可能影響SVR[2]。有研究應(yīng)用PEG-IFNα-2b聯(lián)合RBV治療107例初次治療的3～17歲的CHC兒童，對(duì)基因2或3型和病毒載量低（<600000iu/ml）者治療24周，而基因1或4型和高病毒載量基因3型感染者接受48周治療。結(jié)果基因2和3型獲得SVR為90%，基因1型為53%。12%基因1型感染者病情復(fù)發(fā)。

一些特殊人群包括合并HBV感染、肝硬化、精神病，艾滋病、腎臟或肝臟移植和腎臟疾病需要透析等CHC兒童的治療，尚無研究報(bào)告提供，因此這些特殊人群需要個(gè)體化治療[1]。

六、藥物副作用和不良事件

我們對(duì)151例應(yīng)用PEG-IFNα聯(lián)合RBV治療發(fā)現(xiàn)，53.6%出現(xiàn)輕度流感樣癥狀，發(fā)熱為45.7%。患兒血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.0×109/L為92.3%，其中<1.0×109/L為37.85%，僅2例患兒血紅蛋白降低至需要調(diào)整RBV劑量。12～18歲組中6例出現(xiàn)輕中度抑郁，均通過心理干預(yù)完成療程[12]。1例出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，用同位素治療后完成療程。兒童對(duì)治療的依從性明顯優(yōu)于同期成人CHC患者。Wirth等報(bào)道應(yīng)用PEG-IFNα-2b聯(lián)合RBV治療62例2～17歲兒童，治療耐受性好，83%白細(xì)胞減少，僅3例需要減少劑量，10.3%出現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽性和甲狀腺機(jī)能紊亂。Sokal等報(bào)道應(yīng)用PEG-IFN a-2a聯(lián)合 RBV治療 65例兒童 CHC，23%患兒需要調(diào)整PEG-IFN a-2a和RBV劑量，17%中性粒細(xì)胞減少，5%貧血。發(fā)熱和流感樣癥狀為54%，食欲減低、嘔吐和腹痛分別為21.5%、23%和38%，29%出現(xiàn)皮炎，34%出現(xiàn)興奮或抑郁等情緒改變，對(duì)體重增長無影響。

七、未來兒童丙型肝炎研究重點(diǎn)領(lǐng)域

如何阻斷HCV母嬰傳播、兒童感染HCV的自然史、對(duì)接受抗病毒治療的兒童HCV感染者進(jìn)行IL28B基因多態(tài)性研究和兒童丙型肝炎患者何時(shí)開始治療更合適等，以及FDA已批準(zhǔn)的兩種蛋白酶抑制劑聯(lián)用PEG-IFN-α和RBV治療成人CHC基因1型感染者的初治，SVR最高可達(dá)80%，而這些藥物是否適合應(yīng)用于兒童，都需要進(jìn)一步研究。

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