中藥治療帕金森氏病的研究進(jìn)展

李 馨 秦博文 苗玉東

帕金森氏病(parkinson's disease，PD)又稱震顫麻痹，是一種好發(fā)于中老年人的慢性神經(jīng)性病變，以靜止性震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)反射障礙為主要特征。隨著社會(huì)人口老齡化的進(jìn)展，本病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。目前認(rèn)為PD并非單一因素所致，而是由多因素交互作用而成。西醫(yī)治療該病主要運(yùn)用復(fù)方多巴制劑，如美多巴等，但服用后的療效減退、“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象、“劑末”現(xiàn)象等副作用不斷出現(xiàn)，使得人們逐漸向中醫(yī)中藥治療方向轉(zhuǎn)變。

中醫(yī)很早就有對(duì)PD的記載，16世紀(jì)，中醫(yī)學(xué)家孫一奎在《赤水玄珠》中指出，“顫振者，病人手足搖動(dòng)如抖擻之狀，筋脈約束不住而莫能任持，風(fēng)之象也”，這是對(duì)PD主要癥狀及中醫(yī)病機(jī)的認(rèn)識(shí)，比英國(guó)醫(yī)師James Parkinson的描述早了約300年［1］。這也說(shuō)明了中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)該病了解的歷史，中藥治療PD具有療效確切、毒副作用小、整體施治等特點(diǎn)，目前已逐步應(yīng)用于臨床。現(xiàn)就中藥治療帕金森氏病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 中藥單體及有效活性成分對(duì)PD的作用

1.1 銀杏葉提取物(GBE)GBE主要含銀杏總黃酮和銀杏內(nèi)酯，其具有清除自由基和過(guò)氧化脂質(zhì)、對(duì)抗興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、抗血小板活化因子、減少神經(jīng)細(xì)胞損傷、抗神經(jīng)元凋亡等多種藥理活動(dòng)作用。向莉等［2］采用玻璃微電極細(xì)胞外記錄方法得出，GBE能夠減少PD大鼠多巴胺(DA)能神經(jīng)元的丟失，部分抑制PD大鼠的電活動(dòng)，對(duì)PD大鼠DA神經(jīng)元具有一定保護(hù)作用。采用胚胎大鼠中腦原代細(xì)胞培養(yǎng)法，分離培養(yǎng)中腦神經(jīng)細(xì)胞，分別給予1－甲基－4－苯基吡啶(MPP+)、銀杏葉提取物761(GBE761)和脂多糖(LPS)進(jìn)行配組干預(yù)，然后觀察細(xì)胞生長(zhǎng)狀況;同時(shí)運(yùn)用硝酸還原法檢測(cè)培養(yǎng)細(xì)胞中一氧化氮(NO)的表達(dá)情況顯示，LPS可加重MPP+對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷作用，小膠質(zhì)的活化及其釋放的NO有可能參與該細(xì)胞凋亡過(guò)程。GBE761對(duì)損傷后的胚胎大鼠中腦原代培養(yǎng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，此作用可能通過(guò)抑制小膠質(zhì)的活化完成［3］。

1.2 人參皂甙(GRS)GRS是人參的主要活性成分，包含有30 多種人參單體，如 Rg1、Rg2、Rb1、Rb2、Rc等，Rg1 在人參皂甙中的含量豐富。近年來(lái)的研究顯示，人參皂甙Rg1具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)的作用，其作用機(jī)制可能與抗凋亡及抗氧化應(yīng)激有關(guān)，同時(shí)，也可通過(guò)逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元中凋亡調(diào)控蛋白的異常表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)［4］。徐麗等［5］為了探討人參皂甙對(duì)于PD的作用，對(duì)大鼠側(cè)腦室給予Rg1或雌激素，免疫組織化學(xué)染色酪氨酸羥化酶(TH)陽(yáng)性神經(jīng)元和B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl－2)蛋白，Perls'鐵染色檢測(cè)黑質(zhì)(SN)鐵含量，結(jié)果顯示，人參皂甙Rg1具有類雌激素樣作用，對(duì)大鼠黑質(zhì)DA神經(jīng)元有明顯的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與降低鐵負(fù)載和抗凋亡有關(guān)。

1.3 姜黃素 是從姜科植物姜黃中提取的一種多酚性色素，也存在于其他姜科植物中，具有多種生物學(xué)活性，為證實(shí)姜黃素對(duì)PD患者紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的損傷是否具有保護(hù)作用，彭峰［6］通過(guò)單側(cè)黑質(zhì)區(qū)6－羥基多巴胺注射造模，采用高效液相色譜法檢測(cè)試驗(yàn)組及對(duì)照組大鼠紋狀體中多巴胺含量。潘靜等［7］利用1－甲基 －4－ 苯基 －1，2，3，6－ 四氫吡啶(MPTP)誘發(fā)PD病模型，應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色法和蛋白質(zhì)印跡法分別觀察姜黃素干預(yù)前后帕金森病小鼠中腦黑質(zhì)－紋狀體系統(tǒng)中酪氨酸羥化酶、膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)日的變化，以及酪氨酸羥化酶、誘導(dǎo)型－氧化氮合酶和膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)水平的變化。王俊英等［8］利用逆轉(zhuǎn)錄－聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT－PCR)技術(shù)檢測(cè)黑質(zhì)酪氨酸羥化酶(TH)及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)基因的表達(dá)水平。以上結(jié)果均顯示，姜黃素對(duì)PD病人黑質(zhì)內(nèi)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的損傷具有保護(hù)作用。姜黃素還可以抑制MPP+誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡，以達(dá)到治療PD患者的目的，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)Bcl－2的表達(dá)有關(guān)［9］，也可能與維持線粒體正常膜電位，穩(wěn)定線粒體功能，清除細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)有關(guān)［10］。

2 單味中藥對(duì)PD的作用

2.1 龜板 為龜科動(dòng)物烏龜?shù)母辜?，具有滋陰潛?yáng)、補(bǔ)腎健骨的功效。龜板有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和向神經(jīng)元分化的作用，同時(shí)，免疫炎癥機(jī)制參與了PD神經(jīng)變性的發(fā)病過(guò)程，影響PD患者中樞神經(jīng)變性及黑質(zhì)、紋狀體損傷。通過(guò)設(shè)立對(duì)照組、模型組和龜板組，應(yīng)用免疫組織化學(xué)顯色方法觀察大鼠中腦黑質(zhì)T淋巴細(xì)胞的數(shù)目，結(jié)果顯示，龜板能抑制CD3+、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和趨化因子受體CCR3的表達(dá)，減少對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞的變性和損傷［11］。李伊為等［12］研究龜板能引起大鼠旋轉(zhuǎn)行為不同程度的改善，提高PD模型紋狀體內(nèi)的DA水平，以上研究均為龜板用于臨床治療PD提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.2 丹參 是唇形科草本植物丹參的根和根莖，具有活血化瘀、涼血安神等功效，丹參含丹參酮、原兒茶醛、原兒茶酸、丹參素、維生素E等，可用于治療多種病癥。近年來(lái)研究證明，胎兒中腦多巴胺神經(jīng)元移植是治療PD的一項(xiàng)很有發(fā)展前景的技術(shù)手段，但移植多巴胺神經(jīng)元的低存活率是目前面臨的問(wèn)題，采用丹參注射液促進(jìn)PD移植神經(jīng)元存活，主要是通過(guò)促進(jìn)體Bcl－2基因的上調(diào)，減少移植神經(jīng)元的凋亡，促進(jìn)其存活和生長(zhǎng)［13］。同時(shí)，丹參注射液具有很強(qiáng)的抗氧化作用和活血化瘀作用，作為一種自由基清除劑，可清除參與凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性氧中間體，同時(shí)還可干擾凋亡出現(xiàn)后下游的信號(hào)，阻斷細(xì)胞凋亡的過(guò)程并減少因組織缺血缺氧引起的細(xì)胞凋亡［14］。

3 中藥復(fù)方湯劑對(duì)PD的作用

3.1 銀杏平顫方 該方以清熱解毒、化瘀通絡(luò)及平肝熄風(fēng)的原則定制，由金銀花、黃連、黃芪、熟地、銀杏葉、野葛根、大葉紅景天、白芍、天麻、鉤藤、生甘草組成全方。同時(shí)拆分為清熱解毒方:金銀花、黃連、生甘草;平肝熄風(fēng)方:天麻、鉤藤、白芍;化瘀通絡(luò)方:銀杏葉、大葉紅景天、野葛根、黃芪。孫紅梅等［15］研究該方及拆方對(duì)PD病鼠黑質(zhì)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3，9及Bcl－2蛋白在不同時(shí)期表達(dá)的影響，運(yùn)用MTPT腹腔注射造模，利用免疫組化技術(shù)觀察得出，銀杏平顫方及其拆方可不同程度地抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3，9的表達(dá)，提高Bcl－2的表達(dá)。其中，全方和化瘀通絡(luò)方作用基本相同，而清熱解毒方在14 d作用比28 d顯著，平肝熄風(fēng)方在28 d的作用一般大于14 d，證明銀杏平顫方可通過(guò)上調(diào)抑制凋亡蛋白Bcl－2的表達(dá)和下調(diào)促凋亡蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3，9的表達(dá)，從而抑制了PD大鼠中腦多巴胺神經(jīng)元的凋亡，達(dá)到治療PD的目的。

3.2 震顫寧 該方含熟地、何首烏、枸杞子、白芍、鉤藤、全蝎、三七、川芎、石菖蒲、膽南星、炙甘草、女貞子等藥。為了探討中藥震顫寧治療PD的藥效機(jī)理，祝維峰等［16］采用6－羥多巴胺紋狀體兩點(diǎn)注射法復(fù)制PD模型，觀察震顫寧對(duì)大鼠旋轉(zhuǎn)行為、紋狀體及血液中DA和高香草酸(HVA)、過(guò)氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH－PX)含量的影響，結(jié)果顯示，高劑量震顫寧可改善PD大鼠旋轉(zhuǎn)行為，使旋轉(zhuǎn)圈數(shù)較治療前減少，并通過(guò)改善機(jī)體及紋狀體的氧化應(yīng)激狀態(tài)和保護(hù)神經(jīng)元，間接補(bǔ)充紋狀體DA含量而改善PD癥狀，并呈現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系。

3.3 補(bǔ)髓健腦方 本方由首烏、黃精、天麻、葛根、元胡、當(dāng)歸和石斛等藥組成，諸藥相伍共奏止顫熄風(fēng)、活血開(kāi)竅之功。有研究此方對(duì)PD小鼠行為學(xué)及腦內(nèi)NO含量的影響，采用腹腔注射MPTP法制備動(dòng)物模型，運(yùn)用中藥進(jìn)行灌胃治療觀察效果顯示，補(bǔ)髓健腦方可以提高小鼠的爬桿實(shí)驗(yàn)與懸掛實(shí)驗(yàn)的分?jǐn)?shù)，并能減少小鼠腦內(nèi)NO的含量，提示此方可改善PD小鼠的行為協(xié)調(diào)能力，清除自由基，修復(fù)PD小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元的損傷，從而達(dá)到治療PD的效果［17］。

3.4 止顫疏毒方 該方由龜板、鹿角膠、水蛭、白芍、葛根粉、僵蠶、生甘草等組成，具有補(bǔ)腎益髓、化痰逐瘀、解毒通濁之功效。有研究［18］通過(guò)Webster和UPDRS評(píng)分法對(duì)治療組(口服止顫疏毒湯)和對(duì)照組(口服左旋多巴)用藥效果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在精神、行為和情感、日常生活、運(yùn)動(dòng)檢查、藥物并發(fā)癥等綜合評(píng)分方面，兩組治療前后及治療組與對(duì)照組之間療效有顯著性差異，說(shuō)明止顫疏毒湯治療組對(duì)以上指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，體現(xiàn)了該中藥方劑對(duì)于PD患者治療的優(yōu)勢(shì)。

4 中藥制劑對(duì)PD的作用

4.1 六味地黃丸 為宋代醫(yī)家錢乙創(chuàng)制，該方由熟地黃、山茱萸、淮山藥、澤瀉、牡丹皮、白茯苓等組成，為補(bǔ)陰的基礎(chǔ)方。目前已有運(yùn)用此方治療PD病證的經(jīng)驗(yàn)記載，取得了較好效果。為了進(jìn)一步研究該方劑對(duì)PD的作用機(jī)制，董夢(mèng)久等［19］運(yùn)用腹腔注射MPTP法建立小鼠PD模型，通過(guò)爬桿實(shí)驗(yàn)和滾筒實(shí)驗(yàn)研究小鼠造模和給藥后的行為表現(xiàn)。給藥后，測(cè)定小鼠中腦黑質(zhì)部位SOD、GSH－PX、MDA水平的變化顯示，六味地黃丸能明顯改善MPTP誘導(dǎo)的小鼠行為學(xué)表現(xiàn)，使MDA含量降低，SOD、GSH－PX含量升高，證明六味地黃丸可以改善PD小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙，提高機(jī)體抗氧化能力，減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷。周素方等［20］運(yùn)用免疫組化法測(cè)定小鼠黑質(zhì)酪氨酸羥化酶陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量的變化，得出六味地黃丸對(duì)MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元有保護(hù)作用。

4.2 腦康泰膠囊 由龜板、海馬、白芍、首烏、丹參、三七、天麻、羚羊角、珍珠、龍骨按3∶1∶3∶3∶3∶3∶3∶1∶1∶3 的比例稱量，粉碎過(guò)120目篩，制成散劑，裝入膠囊。曹子成等［21］運(yùn)用該膠囊治療PD 62例，運(yùn)用改良Webster評(píng)分法觀察雙手動(dòng)作減少、僵直、姿勢(shì)、行走時(shí)上肢擺動(dòng)、步態(tài)、震顫、面容、語(yǔ)言、坐起立、生活處理等10項(xiàng)內(nèi)容，參照分?jǐn)?shù)顯示，62例中顯效31例，有效28例，無(wú)效3例，取得較好的效果，認(rèn)為腦康泰膠囊治療PD，療效確切，無(wú)明顯毒副作用，值得進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

中藥的各類劑型對(duì)于PD的治療有著廣泛的應(yīng)用和研究前景。以上從中藥單體及有效活性成分、單味中藥、中藥復(fù)方湯劑、中藥制劑等幾方面進(jìn)行了綜述，縱觀以上文獻(xiàn)，雖然各方用藥各不相同，但有些單體中藥的出現(xiàn)率很高，如鉤藤、白芍、首烏、熟地、天麻、石菖蒲、葛根等，今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這些藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和探究。同時(shí)，目前科研設(shè)計(jì)樣本量部分偏小，而大樣本的臨床觀察、遠(yuǎn)期療效觀察報(bào)道較少，提示今后應(yīng)嚴(yán)格優(yōu)化科研方案，設(shè)立大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。我國(guó)在中藥治療PD方面雖已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但多為療效研究，因此，從PD的發(fā)病機(jī)制、病理生理及基因?qū)W角度去研究作用機(jī)理顯得尤為重要。有研究顯示，微量元素在PD的病因形成方面起到了重要作用，今后可以加強(qiáng)對(duì)中藥作用于微量元素的影響和機(jī)理方面進(jìn)行探索，為今后中藥治療PD的臨床應(yīng)用，提供進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，確實(shí)找到中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)之所在。

［1］ 蔡定芳.帕金森病的中醫(yī)治療［J］.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2009，9(3):233 －244.

［2］ 向 莉，侯 辰，李雅麗，等.銀杏葉提取物對(duì)部分損毀的帕金森病大鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的作用［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2011，40(1):102 －105.

［3］ 朱燦宏，奚淑芳，王群江，等.銀杏葉提取物對(duì)損傷后中腦多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞活性的影響［J］.臨床合理用藥，2011，4(29):29－31.

［4］ 劉 江，李 冉，李 磊，等.人參皂甙Rg1對(duì)帕金森病小鼠神經(jīng)保護(hù)作用初探［J］.中國(guó)綜合臨床.2008，24(9):898－900.

［5］ 徐 麗，劉黎星，陳文芳，等.人參皂甙Rg1對(duì)去卵巢帕金森病模型大鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用［J］.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志，2008，24(1):1 －4.

［6］ 彭 峰.姜黃素對(duì)6－羥基多巴胺所致大鼠擬帕金森病的保護(hù)作用［J］.河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，27(6):21 －23.

［7］ 潘 靜，丁健青，陳生弟.姜黃素對(duì)帕金森病小鼠模型黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用［J］.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2007，7(5):447 －452.

［8］ 王俊英，徐凌忠.姜黃素對(duì)帕金森病模型小鼠多巴胺能神經(jīng)元作用的研究［J］.泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，30(8):564 －566.

［9］ 陳 靜，唐小卿，胡志蘋(píng)，等.姜黃素對(duì)MPP+誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡的影響［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(3):335 －339.

［10］ 陳 靜，李 波，李紅軍，等.姜黃素對(duì)MPP+誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡的抑制作用［J］.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，4:531－533.

［11］ 伍藝靈，劉 洋，曹佳會(huì)，等.龜板抑制帕金森病大鼠T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)［J］.解剖學(xué)雜志，2011，34(2):191 －194.

［12］ 李伊為，周健洪，陳東風(fēng)，等.龜板對(duì)帕金森病大鼠行為和腦內(nèi)多巴胺水平的影響［J］.解剖學(xué)研究，2004，26(1):17 －21.

［13］ 鄭鴻燕，曾水林，李 濤.丹參注射液促帕金森病移植神經(jīng)元存活的實(shí)驗(yàn)研究［J］.江蘇藥學(xué)與臨床研究，2004，12(2):1－3.

［14］ 楊衛(wèi)東，朱鴻良，趙保路.丹參的氧自由基消除作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，1990，2:18.

［15］ 孫紅梅，張 軍，白麗敏，等.銀杏平顫方對(duì)帕金森病鼠黑質(zhì)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶和Bcl－2蛋白表達(dá)的影響［J］.中醫(yī)康復(fù)研究，2005，9(17):136 －138.

［16］ 祝維峰，羅榮敬，周麗萍，等.震顫寧治療帕金森病的實(shí)驗(yàn)研究［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，21(4):284 －287.

［17］ 程為平，董升平，馬 莉，等.中藥補(bǔ)髓健腦方對(duì)帕金森小鼠模型行為學(xué)及腦內(nèi)一氧化氮含量的影響［J］.中國(guó)臨床保健雜志，2010，13(2):185 －187.

［18］ 王亞麗.止顫疏毒湯治療帕金森病的療效觀察［J］.現(xiàn)代中醫(yī)藥，2008，28(4):1 －3.

［19］ 董夢(mèng)久，錢紅雨，周素方，等.六味地黃丸對(duì)帕金森小鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，33(6):756－757.

［20］ 周素方，錢紅雨.六味地黃丸對(duì)MPTP帕金森病小鼠多巴胺神經(jīng)元的影響［J］.湖北中醫(yī)雜志，2009，31(4):6 －7.

［21］ 曹子成，李鳳蓮，張耀升.腦康泰膠囊治療帕金森病62例［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2002，7(1):75－76.