甲硝唑臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)及聯(lián)合用藥策略

薛學(xué)彬

(鎮(zhèn)江市第二人民醫(yī)院藥械科,江蘇 鎮(zhèn)江 212000)

甲硝唑(甲硝基羥乙唑)又名滅滴靈,為硝基咪唑類藥物,口服后胃腸道吸收迅速,血藥濃度維持時間長,使用安全、方便,臨床上廣泛用于治療厭氧菌所致的各種感染性疾病。甲硝唑臨床應(yīng)用愈加廣泛,其不良反應(yīng)的有關(guān)報(bào)道也越來越多,其最為常見的不良反應(yīng)為神經(jīng)系統(tǒng)損傷,消化道反應(yīng)及過敏反應(yīng)等[1]。聯(lián)合用藥能夠提高藥物療效,降低不良反應(yīng),已在臨床上年廣泛應(yīng)用。本文就甲硝唑在臨床使用中的不良反應(yīng)和聯(lián)合用藥進(jìn)行探討,以期指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 甲硝唑的常見不良反應(yīng)

任少琳[2]通過檢索文獻(xiàn)對 234例甲硝唑引起的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,甲硝唑引起的主要不良反應(yīng)比例依次為:神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(27.8%),過敏反應(yīng)(25.6%),心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)(16.2%),泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)(9.0%),消化系統(tǒng)不良反應(yīng)(7.7%)。

1.1 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

甲硝唑因其脂溶性強(qiáng)易透過血腦屏障能夠引起神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),多出現(xiàn)頭昏、失眠、震顫、小腦共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)錯亂等癥狀,長期大劑量可引起抽搐、周圍神經(jīng)炎、運(yùn)動失調(diào)、癲癇樣發(fā)作[3]。田玉霞[4]等報(bào)道 1例闌尾膿腫患者,靜脈滴注甲硝唑0.5g,3d后出現(xiàn)精神障礙,神志不清,目光呆滯,煩躁不安,注射安定無效,停用甲硝唑后,病情逐漸好轉(zhuǎn)。鄒書嬋[5]等統(tǒng)計(jì)過該醫(yī)院自1995年以來兒童使用甲硝唑產(chǎn)生的不良反應(yīng)比例,其發(fā)生率達(dá)18.92%,其中20%表現(xiàn)為神經(jīng)、精神系統(tǒng)損傷:大多數(shù)患兒用藥后表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、嗜睡等精神癥狀;有2例小兒服用甲硝唑后3d出現(xiàn)走路不穩(wěn)、易跌倒等小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀;嚴(yán)重的還導(dǎo)致神經(jīng)損害,表現(xiàn)為末梢神經(jīng)炎及失語。

1.2 過敏反應(yīng)

甲硝唑首劑可使機(jī)體致敏,再次使用就會出現(xiàn)過敏反應(yīng)。田凱[6]報(bào)道1例 ,因婦科病口服甲硝唑 0.2g,服藥20d出現(xiàn)發(fā)熱 ,面頸部腫脹,并伴有皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng),停藥并給予抗過敏治療,5d后皮疹、水腫消失。郭士軍[7]報(bào)道 1例男性睪丸炎患者甲硝唑注射液 500 mg靜脈滴注。用藥10min后雙眼瘙癢、刺痛并且出現(xiàn)雙眼瞼及眼瞼周圍皮膚紅腫、灼癢等過敏癥狀,給予地塞米松10mg加入50%葡萄糖液20mL靜脈注射,30min后雙眼瘙癢、刺痛及眼瞼、眼瞼周圍皮膚紅腫、灼癢消失。兒童服用甲硝唑后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的比例也很大,其主要表現(xiàn)為:過敏性休克、麻疹樣藥疹、過敏性紫癜、皮膚潮紅伴瘙癢癥等等[5]。

1.3 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

甲硝唑具有一定的心臟毒性 ,表現(xiàn)為心慌、心悸、心律失常、全身不適等。鄧昌寧[8]等報(bào)道1例女性患者,術(shù)后用青霉素及甲硝唑100mL,用藥第3天出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏、二聯(lián)律,心電圖提示頻發(fā)早搏,停用甲硝唑,繼續(xù)用青霉素靜滴,2d后早搏消失,3d后心電圖正常。王一波[9]等報(bào)道1例女性患者,1次口服大劑量甲硝唑片17.2g后出現(xiàn)心悸不適,心電監(jiān)護(hù)顯示室性期前收縮呈四聯(lián)律,在營養(yǎng)心肌、護(hù)胃制酸的同時補(bǔ)液促進(jìn)藥物排泄,使得期前收縮明顯減少。甲硝唑?qū)和膫χ饕菍ζ湓煅到y(tǒng)損害,1例6歲男孩服用甲硝唑后1周白細(xì)胞顯著降低,停用后 ,經(jīng)使用升白藥2個月后白細(xì)胞才升至正常范圍。

1.4 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

消化道反應(yīng)是甲硝唑最為常見的不良反應(yīng)之一,主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹部絞痛、食欲不振、出血性胃炎等,一般停用甲硝唑后癥狀會逐漸消失。吳增春[10]報(bào)道甲硝唑致消化道不良反應(yīng)以惡心嘔吐發(fā)生率最高(79.3%),其次為食欲不振(20.7%)、腹痛(10.3%);甲硝唑致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)與給藥途徑密切相關(guān),靜脈給藥途徑的不良反應(yīng)最為常見。兒童使用甲硝唑出現(xiàn)不良反應(yīng)最多的也是消化系統(tǒng)癥狀,主要表現(xiàn)為①以食欲不振,惡心、嘔吐 ,腹痛,腹瀉為多見的胃腸道癥狀;②胰腺炎;③消化道出血等。

2 甲硝唑的臨床合理使用策略[11]

目前對甲硝唑合理使用策略主要根據(jù)其藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)、臨床使用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié):甲硝唑出現(xiàn)不良反應(yīng)與其給藥途徑密切相關(guān),因此,臨床中使用甲硝唑時應(yīng)盡量采用口服給藥,如必須靜脈給藥時,應(yīng)注意控制滴注速度,以防止血藥濃度過高。大劑量使用甲硝唑時容易發(fā)生消化道出血等消化系統(tǒng)的不良反應(yīng),因此要加強(qiáng)指導(dǎo)用藥,以防止過度服藥現(xiàn)象產(chǎn)生。甲硝唑經(jīng)肝臟代謝,因此對肝功能不全的患者使用甲硝唑時應(yīng)酌情減量。甲硝唑能夠引起過敏反應(yīng),對兒童傷害性更大 ,因此過敏性體質(zhì)者、妊娠3個月以內(nèi)孕婦及哺乳期應(yīng)禁止使用甲硝唑。

3 甲硝唑聯(lián)合用藥的研究進(jìn)展

近年來已有許多甲硝唑聯(lián)合用藥的成功案例,結(jié)果表明,聯(lián)合用藥能夠提高甲硝唑的療效,降低甲硝唑的不良反應(yīng)。

3.1 聯(lián)合用藥治療消化性潰瘍

林杭娟[12]等以奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素為對照組,研究了埃索美拉唑聯(lián)合莫西沙星、甲硝唑根除幽門螺桿菌 (Hp)感染的臨床效果,結(jié)果表明治療組 Hp根除率為93.8%,對照組根除率為72.6%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。李麗梅[13]采用甲氰咪胍羥氨芐青霉素及甲硝唑聯(lián)合治療消化性潰瘍,治療組總有效率92%,且2年后的復(fù)發(fā)率為26.9%,較對照組的79%大大降低。

3.2 聯(lián)合用藥治療婦科炎癥

劉紅梅等[14]以硝酸咪康唑?yàn)閷φ战M,研究了甲硝唑聯(lián)合克霉唑治療復(fù)發(fā)性陰道炎的療效,結(jié)果表明治療組對各種類型的復(fù)發(fā)性陰道炎的臨床治愈率、有效率以及復(fù)發(fā)率均明顯優(yōu)于對照組 (P＜0.05)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞ 0.05)。陳炳錦等[15]采用甲硝唑聯(lián)合苦參凝膠治療滴蟲性陰道炎,結(jié)果表明甲硝唑與苦參凝膠聯(lián)合治療滴蟲性陰道炎能顯著提高治療效果,降低復(fù)發(fā)率,未見局部和全身的不良反應(yīng)。李茗等[16]以單純口服甲硝唑?yàn)閷φ战M,采用甲硝唑聯(lián)合唯陰康治療細(xì)菌性陰道病,結(jié)果表明兩組患者停藥后第30天有效率治療組明顯高于對照組(P ＜0.05),治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組 (P＜0.05),且未見不良反應(yīng)。

3.3 聯(lián)合用藥治療痤瘡

鄧杏巖等[17]以呋喃西林為對照組,采用云南白藥聯(lián)合甲硝唑、維生素 B2外用治療痤瘡,結(jié)果顯示治療組和對照組總有效率分別為91.43%和69.70%,兩組療效差異明顯(P ＜0.05)。高旭等[18]以甘草鋅為對照組采用甘草鋅與甲硝唑治療青年人尋常型痤瘡,結(jié)果顯示治療組和對照組顯效率分別為 70.59%、32.08%,總有效率分別為 91.18%、75.47%,治療組和對照組顯效率和總有效率有顯著性差異(P ＜ 0.01)。

甲硝唑因其具有廣譜抗厭氧菌作用而在臨床廣泛應(yīng)用,為克服其日益增多的不良反應(yīng),臨床上主要在其使用過程中予以注意。現(xiàn)有較多的聯(lián)合用藥的成功實(shí)例表明,甲硝唑聯(lián)合其他藥物使用能夠大大提高其治療效果,不良反應(yīng)與單獨(dú)使用無明顯差異甚至更低,在治療過程中能夠減少用藥次數(shù),同時也降低了其長期毒副作用的產(chǎn)生,因此聯(lián)合用藥可能成為甲硝唑臨床合理使用的一個重要趨勢。

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