復(fù)方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣雙層片的制備方法

夏 偉，尹子麗，孫 靜，何功浩

(1.中國人民解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650032；

2.云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；3.中國人民解放軍第533醫(yī)院，云南 昆明 650224)

苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣是由輝瑞公司開發(fā)的新型復(fù)方制劑，于2004年6月獲得美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)作為處方藥在美國上市，商品名為 Caduet。苯磺酸氨氯地平是20世紀(jì)80年代中期問市的第2代長效1，4－二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，對血管選擇性較強(qiáng)，可舒張冠狀血管和全身血管，增加冠脈血流量，降低血壓。該藥起效慢但持續(xù)時(shí)間長，用于治療高血壓，也可用于穩(wěn)定型心絞痛，尤其是對硝酸鹽類的β受體阻滯劑無效者[1－2]。阿托伐他汀鈣是一種新型3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，可降低膽固醇和預(yù)防心血管疾病[3]。近年來，高血壓患者并發(fā)高血脂的發(fā)生率日趨上升，研制同時(shí)治療高血壓及高血脂的復(fù)方制劑非常必要。復(fù)方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣片(含苯磺酸氨氯地平5mg，阿托伐他汀鈣10mg或20 mg或40 mg)[4]是第一個(gè)用于治療高血壓和高血脂的復(fù)方制劑。苯磺酸氨氯地平穩(wěn)定性較差，遇濕易吸潮，制備制劑時(shí)需避光，且對溫度較敏感，因此筆者采用粉末直接壓片的制備工藝，避免在制粒和干燥過程中的濕熱對其穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。阿托伐他汀鈣疏水性強(qiáng)，在水中、酸中均難以溶解，需要在濕法制粒過程中加入十二烷基硫酸鈉，以提高主藥的溶出度。筆者設(shè)計(jì)了含有苯磺酸氨氯地平直接壓片的粉末和含有阿托伐他汀鈣濕法制粒的干燥顆粒，分別經(jīng)雙層壓片機(jī)兩次壓制而成的雙層片，并包衣使制劑中的藥物與外界隔離，從而既達(dá)到防潮、避光、防氧化，增強(qiáng)藥物長期貯存的穩(wěn)定性的目的，又可使復(fù)方同時(shí)溶出而發(fā)揮療效。本研究為復(fù)方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣制劑的研制提供了一種新思路。

1 材料與儀器

苯磺酸氨氯地平(浙江新賽科藥業(yè)有限公司)；阿托伐他汀(自制，合成)；微晶纖維素(德國JRS公司)；乳糖(德國美劑樂公司)；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(湖州展望醫(yī)藥有限公司)；十二烷基硫酸鈉、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維素(安徽山河藥用輔料有限公司)；硬脂酸鎂、微粉硅膠(山東聊城阿華制藥有限公司)。ZP32型高速壓片機(jī)(北京國龍立科技有限公司)；WK－60型搖擺式顆粒機(jī)(中國泰州市第三制藥機(jī)械廠)；702－4型電熱鼓風(fēng)箱(大連試驗(yàn)設(shè)備廠制造)；ZB－1D型智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠)；YPD－200C型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；WB－2000XG片劑脆碎度測定儀(北京國立和分析儀器技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司)；賽多利斯BT323S型電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器＜北京＞有限公司)；高效液相色譜儀(Agilent Technologies1200 Series)；UV－2450型紫外/可見光分光光度計(jì)(日本島津)；ZRS－8智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無線電廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方工藝優(yōu)選

苯磺酸氨氯地平層顆粒：苯磺酸氨氯地平穩(wěn)定性較差，故采用粉末直接壓片的制備工藝。在預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，選擇乳糖(因素A)、微晶纖維素(因素B)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(因素C)、微粉硅膠(因素D)為考察因素，分別取其3個(gè)水平，應(yīng)用L9(34)表設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以流動性、硬度、崩解時(shí)間為考察指標(biāo)，將壓力、片重調(diào)節(jié)為固定值。根據(jù)壓制片是否適合下一步的包衣條件和生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，制訂綜合評分方法。休止角θ＞40為0分，θ＜40為1分，θ＜30為2分；硬度(N) 10～30為0分，30～70為1分，70～100為2分；崩解時(shí)間大于30 min為0分，大于20min為1分，小于20min為2分，小于10min為3分；脆碎度大于1%為0分，小于1%為1分。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果見表1。

表1 苯磺酸氨氯地平層顆粒處方工藝正交試驗(yàn)方案與結(jié)果

阿托伐他汀鈣層顆粒：阿托伐他汀鈣疏水性強(qiáng)，在水中、酸中均難以溶解，需要在濕法制粒過程中加入十二烷基硫酸鈉，以提高主藥的溶出度。在預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，選擇預(yù)膠化淀粉(因素A)、乳糖(因素B)、十二烷基硫酸鈉(因素C)、微粉硅膠(因素D)為考察因素，以4%羥丙基甲基纖維素水溶液為黏合劑，分別取其3個(gè)水平，應(yīng)用L9(34)表設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以流動性、硬度、崩解時(shí)間為考察指標(biāo)，將壓力、片重調(diào)節(jié)為固定值。根據(jù)壓制片是否適合下一步的包衣條件和生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，制訂綜合評分方法。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果見表2。

表2 阿托伐他汀鈣層顆粒處方工藝正交試驗(yàn)方案與結(jié)果

2.2 雙層片制備

苯磺酸氨氯地平層：原料藥、輔料分別過80目篩，將輔料按乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的順序混合均勻后，取適量輔料與原料藥按等量遞增的方法混勻，再加入微粉硅膠和硬脂酸鎂混合均勻，備用。

阿托伐他汀鈣層：原料、輔料分別過80目篩，提前配制4%羥丙基甲基纖維素水溶液，將輔料預(yù)膠化淀粉、乳糖混合均勻后，取適量輔料與原料按等量遞增的方法混勻，備用，在4%羥丙基甲基纖維素溶液中加入十二烷基硫酸鈉作為粘合劑置軟材，過18目篩制粒，顆粒在(55±5)℃條件下干燥4 h，干粒加微粉硅膠和硬脂酸鎂過16目篩混勻，備用。

壓片：將上述兩種顆粒分別倒入壓片機(jī)的兩個(gè)料斗中，將兩部分壓制成雙層片，沖模為6mm的淺凹型圓模。

2.3 體外溶出度測定

從表1和表2的結(jié)果綜合來看，苯磺酸氨氯地平層處方2最優(yōu)，處方4其次；阿托伐他汀鈣層處方2最優(yōu)，處方4其次。將上述處方2和4的雙層片同時(shí)做溶出度測定并比較，結(jié)果見表3?？梢姡幏?的溶出度優(yōu)于處方4。在苯磺酸氨氯地平中加入超級崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的溶出優(yōu)于未加的處方，十二烷基硫酸鈉能促進(jìn)阿托伐他汀鈣的溶出。

表3 樣品體外溶出度測定結(jié)果(取樣時(shí)間為45min)

2.4 累積釋放度測定

分別對以處方2制備的苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣雙層片在水中累積釋放度進(jìn)行考察。結(jié)果見表4，累積釋放曲線見圖1。結(jié)果表明，處方2工藝為最優(yōu)選擇，溶出度及累積釋放度檢測結(jié)果最佳，有待中試放大驗(yàn)證。

表4 樣品累積釋放度測定結(jié)果

圖1 樣品體外釋放曲線

2.5 驗(yàn)證試驗(yàn)

將確定的處方工藝(處方2)用于3批中試生產(chǎn)中，根據(jù)2010年版《中國藥典(二部)》的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行片重差異測定，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)(JX20070048)進(jìn)行溶出度、含量和有關(guān)物質(zhì)測定，結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求(見表5)。

表5 中試樣品檢測結(jié)果

3 討論

復(fù)方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣雙層片是一種新型復(fù)方制劑，含有治療高血壓和心絞痛的苯磺酸氨氯地平以及凋血脂藥物阿托伐他汀鈣兩種活性成分。將兩種藥物聯(lián)合使用，制備成復(fù)方制劑，可產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，也方便同時(shí)患有高血脂和高血壓的患者服藥。采用壓制雙層片的方法，既解決了苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀的溶出問題，又適合于大生產(chǎn)。

采用直接壓片法制備苯磺酸氨氯地平層，省時(shí)省力，工藝簡單可行，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，更重要的是避免了濕法制粒過程中濕熱對其穩(wěn)定性的影響。阿托伐他汀鈣層采用濕法制粒，加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉共同制粒，可提高主藥的溶出度。將兩種制粒方式結(jié)合壓制雙層片，為進(jìn)一步的新藥開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

[1]Sarkar AK，GhoshD，Das A，etal.Simultaneous determination ofmetoprolol succinate and am lodipine besylate inhuman plasma by liquid chromatography tandem massspectrometry method and its application in bioequivalencestudy[J].Journalof Chromatography B，2008，873(1)：77.

[2]劉 晶，邢翔飛，金桂蘭，等.氨氯地平對映體在家兔體內(nèi)手性藥動學(xué)比較研究[J].中國藥房，2005，16(17)：1 295－1 296.

[3]Davidson M，Abate N，Ballantyne C，etal.Ezetimibe/simvastatin compared with atorvastatin or rosuvastatin in lowering to specified levels both LDLC and each of five other emerging risk factors for coronary heart disease：Non－HDL－cholesterol，TC/HDL－C，apolipoprotein B，apo－B/apo－A－I，or C－reactive protein[J].Journal of Clinical Lipidology，2008，2 (6)：436.

[4]Johnson ML，Pietz K，Battleman DS，et al.Therapeuticgoalattainment in patientswith hypertension and dyslipidemia[J].Med Care，2006，44：392.