中醫(yī)藥治療重癥急性胰腺炎并發(fā)證研究

(安徽省中醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種嚴重威脅人類生命的疾病，其病死率高達0.163%[1]。近年發(fā)現肺臟、胃腸道、肝臟、腎臟是最易受損的器官。這些器官功能的改變在SAP整個發(fā)病和預后中起重要作用，盡早恢復這些器官的功能是阻止SAP病程危重演變的關鍵。臨床上對SAP患者多采用中西醫(yī)結合綜合治療，大量研究已證實，中醫(yī)藥治療SAP具有減輕癥狀，降低并發(fā)證的發(fā)生率和病死率等作用。本文結合相關文獻，對中醫(yī)藥治療SAP合并肺臟、肝臟、腎臟損傷及胃腸道功能障礙的研究進展作一綜述。

1 肺損傷

SAP早期易出現嚴重的全身炎性反應綜合征(SIRS)，從而引起多器官功能障礙綜合征(MODS)。肺是最易也是最常受損的器官。研究[2]表明胰腺炎相關性肺損傷是重癥急性胰腺炎患者早期死亡的主要原因。其發(fā)生機制復雜，中性粒細胞的活化、胰酶、補體系統和激肽的激活、炎癥介質及細胞因子、核因子-κB(NF-κB)、P物質等多種因素在其發(fā)病機制中發(fā)揮一定的作用[3]。中醫(yī)藥工作者針對這些機制開展了相應的臨床與基礎研究。

李巖等[4]將58例SAP患者分為中西醫(yī)結合治療組和常規(guī)西醫(yī)治療對照組。觀察2組腹痛緩解時間、腸鳴恢復時間、低氧血癥糾正時間，治療前、治療后72 h血中內毒素(ET)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平變化，并再次行上腹部螺旋CT掃描評估胰腺炎癥進展情況。結果：治療組與對照組低氧血癥的發(fā)生率分別為43.75%，76.92%；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)生率分別為9.38%，34.62%；治療72 h后治療組比對照組血中ET、TNF-α、IL-6水平明顯下降；治療組腹痛緩解時間、腸鳴恢復時間、低氧血癥糾正時間、CT掃描顯示胰腺炎程度進展的比例明顯低于對照組，表明清胰顆粒通過保護腸屏障，降低血清中內毒素、TNF-α，IL-6等炎癥介質水平，糾正機體致炎和抗炎系統失衡等多方面機制而對肺臟起到全面保護作用。

王忠朝等[5]探討了早期應用柴芩承氣湯治療SAP并發(fā)ARDS的療效。將40例SAP患者隨機分成早期治療組和晚期治療組，各20例。早期組入院時即給予柴芩承氣湯治療；晚期組入院3 d后加用柴芩承氣湯治療。2組均給予相同常規(guī)西醫(yī)治療。觀察第7天APACHEⅡ評分、并發(fā)證發(fā)生率及持續(xù)時間、感染發(fā)生率、手術中轉率、病死率及住院病程。結果：治療第7天早期組APACHEⅡ評分(5.1±2.0)分，明顯低于晚期組(9.3±4.3)分；早期組并發(fā)休克發(fā)生率為5.0%(1 /20)明顯低于晚期組〔36.8%(7 /19)〕；早期組ARDS，腎衰竭，休克，心、肝功能不全，腦病及腸麻痹持續(xù)時間及住院病程均短于晚期組(P<0.05，P<0.01)；早期組手術中轉率低于晚期組，差異有統計學意義，但感染發(fā)生率和病死率差異無統計學意義。表明早期應用柴芩承氣湯治療SAP，可縮短并發(fā)證的持續(xù)時間及病程，降低手術中轉率。

朱淵紅等[6]將72只SD大鼠隨機分為SAP組、假手術組(對照組)、黃芪組，通過逆行胰膽管注射3.5%牛磺膽酸鈉建立SAP肺損傷大鼠動物模型，檢測血清淀粉酶、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量和肺組織濕/干比值及胰腺、肺組織病理情況。結果顯示，與SAP組比較，黃芪組血淀粉酶和肺組織濕/干比值及血MDA含量下降，而血SOD含量升高(P<0.05)；黃芪組胰腺和肺組織損傷減輕，表明黃芪注射液可通過抗氧化作用而對SAP肺損傷起到防治作用。黃芪注射液還可通過調節(jié)肺組織內炎癥因子TNF-α和IL-10的含量來防治肺損傷[7]。陳博[8]研究提示葛根素能減輕SAP大鼠胰腺及肺組織的病理性損傷，降低血清和肺組織中磷脂酶A2(PLA2)活性及TNF-α、IL-1、IL-6水平。表明葛根素能有效抑制SAP時增高的PLA2活性，抑制TNF-α的活化，下調多種細胞因子的表達，減輕肺組織損傷，是一種很有效的治療藥物。楊學良等[9]研究結果顯示SAP組隨著大鼠肺臟病損的加重，細胞內細胞黏附分子-1(ICAM-1)及淋巴細胞功能相關抗原(LFA-1)表達逐漸升高；丹參治療組肺臟病損較SAP組相同時相點低，ICAM-1及LFA-1表達低于SAP組。提示在大鼠重癥急性胰腺炎肺損傷中，ICAM-1及LFA-1起重要作用，而丹參注射液可起到抑制ICAM-1及LFA-1表達的作用。

在SAP肺損傷的發(fā)病過程中涉及的多種炎性細胞因子的釋放與NF-κB的激活有關。刺五加注射液(ASI)能在一定程度上抑制NF-κB在SAP時肺組織中的表達；且胰腺和肺組織病理損傷程度也明顯輕于模型組，表明ASI對SAP肺損傷具有一定的防治作用[10]。李興旺等[11]將36只雄性Wistar大鼠隨機分為3組，每組12只：假手術組(Sham組)、模型組(ALI組)和雷公藤內酯醇處理組(Tri組)。Sham組只行開腹術，ALI組和Tri組經膽胰管給予?；悄懰徕c后，分別腹腔注射生理鹽水、雷公藤內酯醇0.2 mg/kg。注射牛磺膽酸鈉后6 h處死動物。每組6只大鼠在處死前15 min靜脈注射伊文思藍(EB)20 mg/kg。測定支氣管肺泡灌洗液(BALF)中髓過氧化物酶(MPO)活性和中性粒細胞(PMN)數。檢測肺組織濕/干重比(W/D)、EB含量、MPO活性、肺組織細胞間黏附分子1(ICAM-1)及PMN CD11b/CD18表達。觀察肺組織病理學改變。結果提示雷公藤內酯醇對重癥急性胰腺炎肺損傷具有一定保護作用，與下調ICAM-1及PMNCD11b/CD18的表達進而抑制PMN在肺組織的聚集、激活有關。

2 胃腸道功能障礙

目前認為SAP合并胃腸動力障礙與胃腸道微循環(huán)障礙、胃腸激素分泌紊亂、炎性介質、神經肌肉系統功能改變、胰腺炎相關腹水(PAAF)的影響有關[12]。管文東等[13]將40例SAP患者隨機分成試驗組(20例)和對照組(20例)，試驗組入院時即給予柴芩承氣湯灌腸治療，對照組使用安慰劑灌腸治療，觀察入院后其首次自行排便排氣時間，入院時、入院后第3、7天APACHEⅡ評分及住院病程。結果:入院后首次自行排便排氣時間試驗組(3.02±1.54)d，低于對照組(4.53±2.41)d；入院后第3天APACHEⅡ評分試驗組(9.25±1.84)分，低于對照組(11.63±2.22)分；入院后第7天APACHEⅡ評分試驗組(6.24±2.47)分，低于對照組(8.81±3.25)分。住院時間試驗組(24.53±4.26)d，低于對照組(30.32±5.89)d。表明早期應用柴芩承氣湯灌腸治療SAP并發(fā)麻痹性腸梗阻，可縮短麻痹性腸梗阻的持續(xù)時間及減輕其危害，減少住院病程。研究[14]表明，早期應用大承氣湯空腸營養(yǎng)管注入治療及腸動力功能恢復后注入營養(yǎng)液不但爭取了治療時間，減少了患者痛苦，還有利于胰腺炎的恢復，縮短了住院時間。

黃平等[15]將102例SAP并發(fā)腸麻痹的患者在西醫(yī)治療的基礎上加用冰片及芒硝外敷，柴芍承氣湯內服(治療組)，并與單純西醫(yī)治療的90例相對照(對照組)，觀察2組治療后腸麻痹及實驗室指標恢復情況、并發(fā)證、中轉手術率、病死率及住院天數。結果顯示治療組較對照組腹痛、腹脹緩解時間，腸鳴音及排便恢復時間，白細胞、炎癥遞質指標恢復正常時間及住院天數明顯縮短(P<0.05)；腸麻痹恢復有效率高，并發(fā)證發(fā)生率及中轉手術率低(P<0.05)；病死率有所下降，但無統計學意義；血、尿淀粉酶恢復時間2組比較無統計學意義。表明冰片及芒硝外敷，柴芍承氣湯內服能有效緩解SAP患者的腸麻痹，從而防止SAP患者病情進一步重癥化。楊東鷹等[16]研究表明清胰湯不僅可增強腸蠕動，排除腸內積聚，減少腸內毒素吸收，可明顯減輕腹脹、腹痛等癥狀，還可以保護胃腸黏膜屏障，抑制腸道病原菌的繁殖，保持腸道菌群結構平衡，阻止細菌移位和內毒素進入血液循環(huán)等，減輕了SAP時腸內毒素所導致的SIRS和MODS的程度，并最終改善了患者的預后。有研究[17-18]表明，結腸肌間叢一氧化氮合成酶(NOS)神經元表達增多可能是大鼠SAP胃腸動力障礙神經機制之一。

3 肝損傷

SAP并發(fā)肝損傷的臨床發(fā)生率較低，但SAP合并肝損傷，導致肝功能的損害，不僅加重SAP病情，還對臨床治療效果及病程和預后有著重要影響[19]?？紫椴诺萚20]將90只Wistar大鼠隨機分為3組：假手術(SO)組、SAP(SA)組、大黃甘草湯治療(DG)組，逆行胰膽管?；悄懰徕c注射法造大鼠SAP模型，DG組給予大黃甘草湯(0.25 g/mL)0.6 mL/100 g灌胃，SO組與SA組予等量0.85%氯化鈉灌胃。各組于術后6、12、24 h分批處死大鼠，觀察胰腺及肝組織病理學變化；測量血清及肝組織IL-6、IL-10、TNF-α表達水平；免疫組化法檢測肝臟組織中NF-κB表達水平的變化。結果顯示SO組肝臟及胰腺組織結構正常；SA組可見胰腺間質和小葉大量炎癥細胞浸潤，有彌漫性出血及片狀壞死，肝小葉匯管區(qū)內大量炎性細胞浸潤，局部可見肝細胞凝固性壞死；DG組胰腺及肝臟改變均較SA組明顯減輕，SA組與DG組組各時點改變呈逐漸加重趨勢。NF-κB表達水平于6 h時明顯升高，12 h達高峰，之后逐漸下降，DG組表達水平明顯比SA組降低(P<0.05)。與SA組相比，DG組IL-6、TNF-α表達水平明顯降低，IL-10水平明顯升高。

4 腎損傷

SAP引起的腎損傷不但可加重胰腺炎的病情，也可發(fā)展成腎衰竭，導致患者死亡。研究[21]發(fā)現，大量炎性介質造成的損害、微循環(huán)變化及細胞凋亡等因素可能在其發(fā)病機制中起著重要作用。甄慧芬等[22]將144只SD大鼠隨機分為空白對照組、胰腺炎組(SAP組)、實驗組川芎嗪(治療組)，每組48只。對照組開腹后僅翻動十二指腸；SAP組經膽胰管逆行注射3.5%牛磺膽酸鈉0.1 mL/100 g建立大鼠SAP模型。分別于造模后3、6、12 h抽血測定血栓素(TXA2)、前列環(huán)素(PGI2)、內毒素(ET)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)濃度和腎組織氧自由基(OFR)的含量，觀察胰腺及腎臟病理改變。結果顯示SAP組造模后各時點Cr、BUN、TXA2、ET及腎臟丙二醛(MDA)含量比對照組升高明顯，胰腺及腎臟病理改變嚴重；實驗組各時點的以上各物質含量均明顯減低，6、12 h腎臟損害輕微。表明川芎嗪通過改善微循環(huán)、減少ET入血、清除OFR等，改善SAP引起的腎損傷。

5 結語

SAP常引起胰外器官損傷，肺臟、肝臟、腎臟及胃腸道是主要的受損器官，其損害的不斷加重可導致胰腺炎病情惡化。近年來由于對該病認識的不斷深入，以及中藥在SAP治療中顯示出的獨特療效，使中藥輔助療法被普遍重視。祖國醫(yī)學認為SAP多由實熱積滯、腑氣不通所致，治療宜采用攻下通腑，清熱解毒之中藥。近年來不少實驗研究證實中藥對SAP有治療作用，能明顯改善SAP的預后。中藥的作用機制包括抑制胰酶、抑制炎癥介質、改善微循環(huán)、誘導胰腺腺泡細胞凋亡、阻止鈣內流、抑制腸道細菌移位、保護胰外器官、促進胰腺細胞再生等[23]。中藥相對西藥而言具有價格便宜、多靶點作用、毒副作用少等諸多優(yōu)勢，用于治療SAP有很好的前景，并且得到臨床研究和實驗研究的證據支持?？傊?，我們要進一步深化中醫(yī)藥在治療SAP中的應用研究，促進中藥在SAP治療中的普及和推廣，為中醫(yī)藥在重癥醫(yī)學中的應用開辟新的領域。

[1]Fu CY,Yeh CN,Hsu JT,et al.Timing of mortality in severe acute pancreatitis experience from 643 patients[J].World J Gastroenterol,2007,13(13):1966-1969.

[2]SurbatovicM,JovanovicK,Radakovic S,et al.Pathophysiological aspects of severe acute pancreatitis-associated lung injury[J].SrpArh Celok Lek,2005,133(1-2):76-81.

[3]劉丙剛,秦春宏.重癥急性胰腺炎致肺損傷發(fā)病機制研究進展[J].現代醫(yī)藥衛(wèi)生,2010,26(3):393-395.

[4]李巖,崔乃強.清胰顆粒對重癥急性胰腺炎患者并發(fā)肺損傷的應用研究[J].中國實驗方劑學雜志,2010,16(6):250-252.

[5]王忠朝,薛平,黃宗文,等.早期應用柴芩承氣湯治療重癥急性胰腺炎并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結合雜志,2009,29(4):322-324.

[6]朱淵紅,王真,蔡宛如.黃芪注射液對SAP肺損傷大鼠的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥學刊,2009,27(12):2608-2609.

[7]朱淵紅,王新華,王真,等.黃芪注射液對急性胰腺炎重癥肺損傷大鼠肺組織炎癥因子的影響[J].中國中醫(yī)藥科技,2010,17(5):414-415.

[8]陳博.葛根素對重癥急性胰腺炎肺損傷的保護作用[J].中國醫(yī)藥導報,2010,7(12):24-25.

[9]楊學良,王廣義.重癥急性胰腺炎肺損傷大鼠ICAM-1和LFA-1變化及丹參注射液的干預作用[J].中國老年學雜志,2010,30(8):1108-1110.

[10]陳博.刺五加對重癥急性胰腺炎肺損傷大鼠核轉錄因子-κB的影響[J].中國當代醫(yī)藥,2010,17(7):13-14.

[11]李興旺,尚游,張冰,等.雷公藤內酯醇對大鼠重癥急性胰腺炎肺損傷的保護作用[J].中國臨床藥理學與治療學,2009,14(1):57-61.

[12]解冰,湛先保,李兆申.重癥急性胰腺炎合并胃腸動力障礙的研究進展[J].國際消化病雜志,2009,29(5):322-324.

[13]管文東,陳光遠,薛平,等.柴芩承氣湯治療重癥急性胰腺炎并發(fā)麻痹性腸梗阻的臨床觀察[J].華西醫(yī)學,2010,25(1):24-26.

[14]闞存玲,龐金榮,周文華,等.大承氣湯治療重癥急性胰腺炎伴麻痹性腸梗阻療效觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2009,18(6):888,964.

[15]黃平,張嘯.冰片及芒硝外敷聯合柴芍承氣湯內服對重癥急性胰腺炎并發(fā)腸麻痹的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志,2009,17(2):105-108.

[16]楊東鷹,段紹斌,居來提·艾力,等.清胰湯對重癥急性胰腺炎患者的療效及血中腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6、8的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志,2009,29(12):1122-1124.

[17]劉穎,林中,胡瓊花,等.伴有胃腸動力障礙的重癥急性胰腺炎大鼠結腸腸肌間神經叢一氧化氮合成酶神經元的變化[J].第三軍醫(yī)大學學報,2010,32(3):274-277.

[18]胡瓊花,林中,劉穎,等.柴芍承氣湯對重癥急性胰腺炎大鼠腸道肌間神經叢NOS神經元的影響[J].西安交通大學學報(醫(yī)學版),2010,31(2):246-251.

[19]趙寶川,脫紅芳,彭彥輝.重癥急性胰腺炎合并肝損傷發(fā)病機制的研究進展[J].河北醫(yī)科大學學報,2010(8):1027-1029.

[20]孔祥才,張方信,陳嘉嶼,等.大黃甘草湯對大鼠重癥急性胰腺炎并發(fā)肝損傷時核因子-κB及細胞因子的影響[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志,2010,18(2):82-85.

[21]張喜平,王蕾.重癥急性胰腺炎并發(fā)腎損害的發(fā)病機制[J].世界華人消化雜志,2005,13(19):2364-2370.

[22]甄慧芬,趙瑛.重癥急性胰腺炎引起腎損傷及川芎嗪干預研究[J].中國當代醫(yī)藥,2009,16(25):18-20.

[23]張喜平,王英.中藥治療急性胰腺炎的主要機制與作用的實驗研究進展[J].世界華人消化雜志,2006,14(4):412-416.