進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科治療進(jìn)展＊

王欣欣 綜述，陳正堂審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍腫瘤診治研究所，重慶400037）

世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，到2025年，中國(guó)每年新增肺癌患者將達(dá)100萬。肺癌將成為嚴(yán)重威脅中國(guó)居民生命健康的最大隱形“殺手”。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%～85%。臨床確診的NSCLC多處于進(jìn)展期（ⅢB、Ⅳ期），此類患者因癌細(xì)胞的血行播散及對(duì)放、化療耐受，治療頗為棘手，5年生存率不足5%。尋找積極有效的治療新手段迫在眉睫。近年來，隨著分子生物學(xué)和基因藥理學(xué)的不斷發(fā)展，各種新型化療藥物和靶向藥物相繼問世。如何合理應(yīng)用這些藥物，以循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)制訂個(gè)體化的科學(xué)治療方案，是提高療效、延長(zhǎng)生存期的關(guān)鍵。本文就進(jìn)展期NSCLC內(nèi)科治療的若干進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 一線治療

對(duì)于70歲以下的Ⅳ期NSCLC患者，鉑類與第3代細(xì)胞毒藥物聯(lián)合化療是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。目前，包括JMDB在內(nèi)的許多臨床試驗(yàn)研究了不同第3代細(xì)胞毒藥物與鉑類聯(lián)合化療的療效，發(fā)現(xiàn)順鉑／培美曲塞（CP）方案治療非鱗癌的療效優(yōu)于順鉑／吉西他濱（CG方案），其總生存期（OS），11.8個(gè)月vs 10.4個(gè)月（P＝0.005）且血液學(xué)毒性發(fā)生率更低［1］。2010版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》推薦采用CP方案一線治療NSCLC，且明確指出CP方案不適用于鱗癌患者。在2010年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示，與紫三醇（PC）聯(lián)合卡鉑相比，清蛋白結(jié)合紫三醇（nab－P）聯(lián)合卡鉑治療Ⅳ期NSCLC的總緩解率（ORR）和安全性更高，且對(duì)于鱗癌患者，nab－P的ORR較PC提高67%［2］。可見，不同組織類型的NSCLC對(duì)各種細(xì)胞毒藥物的反應(yīng)性可能不同，臨床應(yīng)根據(jù)患者的病理診斷選取最適合化療方案。

對(duì)于年齡在70歲以上且PS評(píng)分為0～2分的老年NSCLC患者，由于其對(duì)化療的耐受性較低，過去主張采用單藥化療方案。然而，新近研究證實(shí)，與單藥化療相比，紫三醇／卡鉑雙藥聯(lián)合方案可顯著提高OS和無進(jìn)展生存期（PFS），有望成為該類患者新的治療方案［3］。對(duì)于不能耐受鉑類藥物的患者，一些非鉑藥物的兩藥聯(lián)合方案如吉西他濱加多西他賽方案也有不錯(cuò)的療效［4］。

上述第3代細(xì)胞毒藥物（如紫三醇、吉西他濱）的出現(xiàn)，雖較大程度地提高了Ⅳ期NSCLC的生存期和生存率，但近年來NSCLC的化療已逐漸步入平臺(tái)期，而分子靶向藥物的出現(xiàn)為提高NSCLC療效帶來了新的希望?，F(xiàn)已有不少臨床試驗(yàn)比較了靶向藥物與化療藥物在NSCLC一線治療中的療效。

Pirker等［5］研究入組1 125例初治ⅢB／Ⅳ期 NSCLC患者，給予順鉑／長(zhǎng)春瑞濱（CV）方案或CV聯(lián)合西妥昔單抗治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合西妥昔單抗治療組OS為11.3個(gè)月，1年生存率為47%，而化療組分別為10.1個(gè)月和42%。該研究首次證實(shí)了一線化療聯(lián)合抗EGFR靶向治療可明顯延長(zhǎng)NSCLC患者的OS。Sandler等［6］研究結(jié)果顯示，與單純紫杉醇／卡鉑化療相比，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇／卡鉑一線治療非鱗型晚期NSCLC，患者客觀緩解率（10%vs 27%，P＜0.01）顯著提高，PFS顯著延長(zhǎng)（4.5個(gè)月vs 6.4個(gè)月，P＜0.01），但是嚴(yán)重出血危險(xiǎn)（0.7%vs 4.4%，P＜0.01）增加。2010版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》也建議采用貝伐單抗與紫杉醇／卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于一線治療無出血史的晚期非鱗型NSCLC。

以上研究顯示靶向藥物聯(lián)合化療藥物一線治療NSCLC取得了較好的療效，那么，對(duì)于不能耐受一線化療的患者，是否可單獨(dú)采用靶向藥物作為一線治療方案呢？其療效又如何？

Mok等［7］研究結(jié)果顯示，吉非替尼組的1年P(guān)FS率顯著高于順鉑／紫三醇組（24.9%vs 6.7%，P＜0.05），且對(duì)于EGFR突變的患者吉非替尼治療的有效率明顯高于化療者（71.2%vs 47.3%），而EGFR野生型患者接受吉非替尼治療有效率僅1.1%，低于化療組的23.5%。此研究結(jié)果顯示，吉非替尼一線治療NSCLC較含鉑雙藥化療有效，且EGFR突變對(duì)吉非替尼一線治療NSCLC療效有較好的預(yù)測(cè)作用。

2010年ASCO年會(huì)上報(bào)道的TORCH研究結(jié)果顯示，一線吉西他濱加順鉑／二線厄洛替尼方案組的PFS和OS均較一線厄洛替尼／二線吉西他濱加順鉑方案組長(zhǎng)（5.7個(gè)月vs 2.2個(gè)月，P＜0.05；10.9個(gè)月vs 7.7個(gè)月，P＜0.05），厄洛替尼似乎應(yīng)作為二線而不是一線使用［8］。但實(shí)際上，仔細(xì)分析可發(fā)現(xiàn)，TORCH的研究對(duì)象是白種人群，而白種人90%以上的人群是EGFR野生型患者，無論一線還是二線使用靶向藥物，有效率均較低。因此，究竟一線還是二線使用靶向藥物取決于EGFR的突變狀態(tài)。對(duì)于野生型患者應(yīng)一線化療二線靶向治療，而對(duì)于突變型患者則應(yīng)一線靶向治療二線化療。最近更新的OPTIMAL研究數(shù)據(jù)也進(jìn)一步證明，厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變的NSCLC患者較標(biāo)準(zhǔn)一線化療能夠顯著延長(zhǎng)PFS，而在分層分析中，不論年齡、性別、PS評(píng)分、疾病分期、組織學(xué)類型和吸煙狀況，厄洛替尼組的PFS均顯著獲益，且接受厄洛替尼治療的患者生活質(zhì)量顯著好于接受化療者［9］。

2 維持治療

進(jìn)展期NSCLC一線化療后是否應(yīng)繼續(xù)采用化療藥物或靶向藥物進(jìn)行維持治療是當(dāng)前肺癌治療中又一頗具爭(zhēng)議的問題。而在維持治療中，是繼續(xù)采用一線有效藥物延緩腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展，還是換用非交叉耐藥的二線藥物推遲腫瘤細(xì)胞耐藥的發(fā)生更是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

一項(xiàng)研究表明，培美曲塞維持治療療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組663例經(jīng)過4個(gè)周期含鉑化療后無進(jìn)展的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，隨機(jī)采用培美曲塞或安慰劑進(jìn)行維持治療。結(jié)果顯示，培美曲塞組較安慰劑組OS顯著延長(zhǎng)（13.4個(gè)月vs 10.6個(gè)月，P＝0.012）。分層分析顯示，在非鱗癌組中，培美曲塞OS顯著延長(zhǎng)（15.5個(gè)月vs 10.3個(gè)月，P＝0.002），而鱗癌組培美曲塞與安慰劑組的OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。據(jù)此，美國(guó)FDA已通過培美曲塞作為4個(gè)一線含鉑雙藥化療后無進(jìn)展的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的維持治療方案。Ciuleanu等［11］研究結(jié)果也證實(shí)培美曲塞維持治療可使患者PFS延長(zhǎng)65%，患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%，且非鱗癌患者的可有更多的臨床獲益（OS，15.5個(gè)月vs 10.3個(gè)月）。2010年版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》更是明確指出針對(duì)非鱗癌患者培美曲塞可作為維持治療方案（2B類推薦）。而最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞組較安慰劑組的PFS顯著延長(zhǎng)（4.5個(gè)月 vs 2.6個(gè)月；HR：0.44，CI：0.36～0.55，P＜0.01），OS也顯著延長(zhǎng)（15.5個(gè)月vs 10.3個(gè)月；HR：0.70，CI：0.56～0.88，P＝0.002）［12］。

關(guān)于單藥化療作為維持治療的療效，2010的ASCO年會(huì)上，Belani等［13］報(bào)道了一項(xiàng)比較一線吉西他濱加卡鉑化療后吉西他濱維持治療對(duì)比最佳支持治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，維持治療組和最佳支持治療組的中位PFS分別為3.9個(gè)月和3.8個(gè)月，中位OS分別為8.0個(gè)月和9.3個(gè)月（P＝0.84，HR＝0.97，95%CI：0.72～1.30）?？梢?，單藥化療維持治療并非都能成功。晚期NSCLC維持治療之辨，由于一線化療后患者的PS狀態(tài)較差，對(duì)于繼續(xù)化療的耐受也降低，那么作為安全性高、毒性及不良反應(yīng)小的靶向藥物是否能夠替代化療藥物成為NSCLC新的維持治療方案呢？新近一些研究提供了靶向藥物維持治療的臨床療效分析結(jié)果。

2009年ASCO年會(huì)上，Miller等［14］報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于厄洛替尼維持治療的Ⅲ期臨床研究（ATLAS研究），該研究納入768例經(jīng)4個(gè)周期貝伐單抗加化療后疾病穩(wěn)定的ⅢB／Ⅳ期NSCLC患者，隨機(jī)給予貝伐單抗加厄洛替尼或貝伐單抗加安慰劑治療。結(jié)果顯示，厄洛替尼組患者的PFS明顯優(yōu)于安慰劑組（4.8個(gè)月vs 3.7個(gè)月，P＝0.001 2）。2010年的ASCO年會(huì)上，Kabbinavar等［15］報(bào)道了ATLAS最新的研究結(jié)果，厄洛替尼組患者的OS明顯優(yōu)于安慰劑組（15.9個(gè)月vs 13.9個(gè)月，HR＝0.90，95%CI：0.74～1.09，P＝0.268 6）。

意大利學(xué)者Cappuzzo等［16］的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（SATURN研究）顯示，厄洛替尼維持治療組所有的患者均有PFS獲益；分層分析顯示，EGFR突變型患者使用厄洛替尼維持治療較安慰劑組更能明顯延長(zhǎng)患者的PFS（12.3周vs 11.2周）。因此，選擇優(yōu)勢(shì)人群進(jìn)行靶向維持治療是提高療效的前提。

日本的Takeda等［17］研究比較了6周期含鉑雙藥方案和3周期含鉑雙藥方案加吉非替尼治療進(jìn)展期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，吉非替尼治療組PFS明顯延長(zhǎng)（HR＝0.68；95%CI：0.57～0.80；P＜0.001），OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.86；95%CI：0.72～1.03；P＝0.11），而在亞組分析中，吉非替尼治療組OS顯著長(zhǎng)于化療組（HR＝0.79；95%CI：0.65～0.98，P＝0.03）。可見，吉非替尼作為維持治療具有光明前景，尤其是對(duì)于腺癌患者。今年的ASCO大會(huì)報(bào)道的INFORM研究數(shù)據(jù)也顯示吉非替尼較安慰劑更能延長(zhǎng)EGFR突變患者的PFS，且耐受性較好。

3 二線治療

經(jīng)一線治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期NSCLC患者，需要進(jìn)行二線治療。常用的二線藥物包括培美曲塞、多西他賽、厄洛替尼或吉非替尼。早期臨床研究證實(shí)，多西他賽可延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生活質(zhì)量［18］，而培美曲塞的療效與多西他賽類似，且不良反應(yīng)較輕［19］。最近報(bào)道的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了長(zhǎng)春氟寧（vinflunine）和多西他賽二線治療含鉑化療后NSCLC的療效。研究入組551例患者，采用長(zhǎng)春氟寧或多西他賽治療直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示，兩組的中位PFS均為2.3個(gè)月，中位OS分別為6.2個(gè)月和7.2個(gè)月（HR：0.973；95%CI：0.805～1.176），二者的療效相當(dāng)。此外，長(zhǎng)春氟寧不良反應(yīng)的發(fā)生率稍高于多西他賽，但這些反應(yīng)都是較易處理的，因而研究者認(rèn)為長(zhǎng)春氟寧可作為NSCLC的又一種二線化療藥物［20］。

近年來，靶向藥物作為NSCLC的二線治療的研究也較多。ISEL研究對(duì)吉非替尼治療晚期NSCLC的療效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，吉非替尼可延長(zhǎng)非吸煙、腺癌和亞裔患者的中位生存時(shí)間，其有效率也較安慰劑組高。隨后，ISTANA研究也比較了吉非替尼與多西他賽二線治療進(jìn)展期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，吉非替尼組和多西他賽組的6個(gè)月PFS率分別為32%和13%（HR＝0.729，P＝0.044 1）。盡管兩組OS尚未達(dá)顯著差異，但初步分析提示吉非替尼組有優(yōu)于多西他賽組的趨勢(shì)。安全性和耐受性方面，吉非替尼組3／4級(jí)不良事件或嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均低于多西他賽組。2009版的《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》已將吉非替尼列為Ⅳ期NSCLC患者的二線治療藥物。而研究顯示，厄洛替尼可有效延長(zhǎng)晚期進(jìn)展期NSCLC患者總生存期（6.7個(gè)月vs 4.7個(gè)月，P＝0.001），且最近來自臺(tái)灣的5家研究中心回顧性分析了厄洛替尼和吉非替尼治療NSCLC的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，厄洛替尼組患者的PFS和OS均較吉非替尼組長(zhǎng)（4.6個(gè)月vs 3.6個(gè)月，P＜0.05；10.7個(gè)月vs 9.6個(gè)月，P＜0.05），且腺癌患者獲益更顯著［21］?？梢?，厄洛替尼有望成為進(jìn)展期肺腺癌患者優(yōu)勢(shì)二線治療靶向藥物。

ZEAL研究是一項(xiàng)比較范德他尼聯(lián)合培美曲塞用于晚期NSCLC二線治療療效的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究［22］。研究入組534例患者，隨機(jī)給予范德他尼聯(lián)合培美曲塞或安慰劑聯(lián)合培美曲塞治療。結(jié)果顯示，范德他尼聯(lián)合培美曲塞組與安慰劑組相比，兩者的PFS和OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但范德他尼聯(lián)合培美曲塞組緩解率較高（19.1%vs 7.9%，P＜0.01），同時(shí)皮疹、腹瀉、高血壓的發(fā)生率也較高。而來自ZODIAC研究的最新結(jié)果顯示，范德他尼聯(lián)合多西他賽卻可顯著延長(zhǎng)患者的PFS（4.0個(gè)月vs 3.2個(gè)月，P＜0.01）［23］。

綜合以上研究，考慮到療效、耐受性以及治療的方便性和效價(jià)比，在晚期NSCLC二線治療中可優(yōu)先選擇靶向藥物，然而昂貴的費(fèi)用卻讓患者望而卻步。但一項(xiàng)來自英國(guó)的厄洛替尼與多西他賽經(jīng)濟(jì)效益比較分析卻顯示，對(duì)于進(jìn)展期NSCLC的二線治療，與多西他賽相比，使用厄洛替尼可為患者節(jié)省約226英鎊［24］。因此，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來講，分子靶向藥物是進(jìn)展期NSCLC二線治療的明智選擇。此外，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向藥物?？颂婺嶙鳛橥砥贜SCLC二線用藥的療效與吉非替尼相當(dāng)，且耐受性更好，價(jià)格實(shí)惠，勢(shì)必成為國(guó)人晚期NSCLC二線治療的首選藥物［25］。

［1］ Fleeman N，Bagust A，McLeod C，et al.Pemetrexed for the first－line treatment of locally advanced or metastatic non－small cell lung cancer［J］.Health Technol Assess，2010，14（1）：47－53.

［2］ Socinski MA，Bondarenko IN，Karaseva NA，et al.Results of a randomized，phaseⅢ trial of nab－paclitaxel（nab－P）and carboplatin（C）compared with cremophor－based paclitaxel（P）and carboplatin as first－line therapy in advanced non－small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2010，28（18）：2511－2514.

［3］ Quoix EA，Oster J，Westeel V，et al.Weekly paclitaxel combined with monthly carboplatin versus single－agent therapy in patients age 70to 89：IFCT－0501randomized phase Ⅲ study in advanced non－small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2010，28（18）：2546－2548.

［4］ Pujil JL，Breton JL，Gervais R，et al.Gemcitabine－docetaxel versus cisplatin－vinorelbine in advanced non－small cell lung cancer：aphaseⅢstudy addressing the case for cisplatin［J］.Ann Oncol，2005，16（4）：602－610.

［5］ Pirker R，Pereira JR，Szczesna A，et al.Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non－small－cell lung cancer（FLEX）：an open－labelrandomised phase Ⅲtrial［J］.Lancet，2009，373（12）：1525－1531.

［6］ Sandler A，Gray R，Perry MC，et al.Paclitaxel－carboplatin alone or with bevacizumab for non－small－cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2006，355（24）：2542－2550.

［7］ Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin－paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma［J］.N Engl J Med，2009，361（10）：947－957.

［8］ Gridelli C，Ciardiello F，F(xiàn)eld R，et al.International multicenter randomized phase Ⅲ study of first－line erlotinib（E）followed by second－line cisplatin plus gemcitabine（CG）versus first－line CG followed by second－line E in advanced non－small cell lung cancer（NSCLC）：The TORCH trial［J］.J Clin Oncol，2010，28（15）：1708－1712.

［9］ Zhou CC，Wu YL，Chen G，et al.Updated efficacy and quality－of－life（QoL）analyses in OPTIMAL，aphaseⅢ，randomized，open－label study of first－line erlotinib versus gemcitabine／carboplatin in patients with EGFR－activating mutation－positive（EGFR Act Mut＋）advanced non－small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2011，29（1）：20－23.

［10］Belani CP，Brodowicz T，Ciuleanu T，et al.Maintenance pemetrexed（Pem）plus best supportive care（BSC）versus placebo（Plac）plus BSC：A randomized phaseⅢstudy in advanced non－small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2009，27（18）：2657－2659.

［11］Ciuleanu T，Brodowicz T，Zielinski C，et al.Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non－small－cell lung cancer：a randomised，double－blind，phase 3study［J］.Lancet，2009，374（9）：1432－1440.

［12］Greenhalgh J，McLeod C，Bagust A，et al.Pemetrexed for the maintenance treatment of locally advanced or metastatic non－small cell lung cancer［J］.Health Technol Assess，2010，14（2）：33－39.

［13］Belani CP，Waterhouse DM，Ghazal H，et al.Phase Ⅲstudy of maintenance gemcitabine（G）and best supportive care（BSC）versus BSC，following standard combination therapy with gemcitabine－carboplatin（G－Cb）for patients with advanced non－small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2010，28（15）：2026－2028.

［14］Miller VA，O′Connor PG，Soh C，et al.A randomized，double－blind，placebo－controlled，phaseⅢbtrial（ATLAS）comparing bevacizumab（B）therapy with or without erlotinib（E）after completion of chemotherapy with B for first－line treatment of locally advanced，recurrent，or metastatic non－small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2009，27（18）：2532－2534.

［15］Kabbinavar FF，Miller VA，Johnson BE，et al.Overall survival（OS）in ATLAS，aphaseⅢbtrial comparing bevacizumab（B）therapy with or without erlotinib（E）after completion of chemotherapy（chemo）with B for first－line treatment of locally advanced，recurrent，or metastatic non－small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2010，28（15）：2043－2045.

［16］Cappuzzo F，Ciuleanu T，Stelmarkh L，et al.Erlotinib as maintenance treatment in advanced non－small－cell lung cancer：a multicentre，randomised，placebo－controlled phase 3study［J］.Lancet Oncol，2010，11（6）：521－529.

［17］Takeda K，Hida T，Sato T，et al.Randomized phaseⅢstudy of platinum－doublet chemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinum－doublet chemotherapy in Japanese patients with advanced non－small－cell lung cancer：results of a West Japan Thoracic Oncology GroupTrial（WJTOG0203）［J］.J Clin Oncol，2010，28（5）：753－760.

［18］Hanna N，Shepherd FA，F(xiàn)ossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non－small－cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22（9）：1589－1597.

［19］Weiss GJ，Langer C，Rosell R，et al.Elderly patients benefit from second－line cytotoxic chemotherapy：a subset analysis of a randomized phaseⅢtrail of pemetrexed compared with docetaxel in patients with previously treated advanced non－small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24（27）：4405－4411.

［20］Krzakowski M，Ramlau R，Jassem J，et al.PhaseⅢtrial comparing vinflunine with docetaxel in second－line advanced non－small－cell lung cancer previously treated with platinum－containing chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2010，28（13）：2167－2173.

［21］Rossi D，Dennetta D，Ugolini M，et al.Activity and safety of erlotinib as second－and third－line treatment in elderly patients with advanced non－small cell lung cancer a phaseⅡtrial［J］.Target Oncol，2010，5（4）：231－235.

［22］Fan WC，Yu CJ，Tsai CM，et al.Different efficacies of erlotinib and gefitinib in Taiwanese patients with advanced non－small cell lung cancer：a retrospective multicenter study［J］.J Thorac Oncol，2011，6（1）：148－155.

［23］Herbst RS，Sun Y，Eberhardt WE，et al.Vandetanib plus docetaxel versus docetaxel as second－line treatment for patients with advanced non－small－cell lung cancer（ZODIAC）：a double－blind，randomised，phase 3trial［J］.Lancet Oncol，2010，31（4）：487－489.

［24］Lewis G，Peake M，Aultman，et al.Cost－effectiveness of erlotinib versus docetaxel for second－line treatment of advanced non－small cell lung cancer in the United Kingdom［J］.J Int Med Res，2010，38（1）：9－21.

［25］Sun Y，Shi Y，Zhang L，et al.A randomized，double－blind phaseⅢstudy of icotinib versus gefitinib in patients with advanced non－small cell lung cancer（NSCLC）previously treated with chemotherapy（ICOGEN）［J］.J Clin Oncol，2011，29（l）：20－25.