黃芪建中湯在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

張衛(wèi)平

(安徽省中醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

黃芪建中湯為張仲景治療“虛勞里急，諸不足”所創(chuàng)，該方組方嚴(yán)謹(jǐn)，寓意深遠(yuǎn)。該方甘溫以建中，旺脾以生精；建中又固表，陰陽共調(diào)補(bǔ)，臨床上常用于治療脾胃虛寒的胃脘痛，以及心氣不足的心悸、虛煩和表虛自汗等虛證[1]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對該方在消化系統(tǒng)中的應(yīng)用總結(jié)如下，以期為臨床選用該方提供一定的參考。

1 調(diào)節(jié)胃黏膜保護(hù)/損傷性因子

1.1 調(diào)節(jié)MMP/TIMP平衡 細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解在很多疾病的病理生理過程中起著重要作用，一旦平衡打破就導(dǎo)致器官的各種病理改變，如潰瘍形成。在胃上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的一種炎癥蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá),和胃潰瘍嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。乙醇誘發(fā)胃潰瘍的嚴(yán)重程度和前MMP-9的上調(diào)及MMP-2分泌的下調(diào)一致[3]。胃黏膜保護(hù)物質(zhì)裉黑素能抑制前MMP-9的活性，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-1、TIMP-2)，對乙醇誘發(fā)的氧化損傷具有保護(hù)作用[4]。而胃黏膜損傷是導(dǎo)致急慢性胃炎及胃潰瘍的主要病理生理學(xué)環(huán)節(jié)。徐升等[5]將健康SD大鼠隨機(jī)分為4組:假手術(shù)組、模型組、雷尼替丁組和黃芪建中湯組，每組10只，采用改良Okabe法復(fù)制動物模型,免疫組織化學(xué)法檢測MMP-9及TIMP-2表達(dá)水平。結(jié)果模型組MMP9表達(dá)較假手術(shù)組顯著升高(P<0.01),各治療組MMP9表達(dá)水平顯著低于模型組(P<0.01)；模型組TIMP2表達(dá)水平較假手術(shù)組顯著降低(P<0.01)，各治療組TIMP-2表達(dá)水平顯著高于模型組(P<0.01)，黃芪建中湯組較雷尼替丁組TIMP-2表達(dá)水平顯著升高(P<0.01),表明黃芪建中湯通過調(diào)控MMP-9、TIMP-2的表達(dá)水平，修復(fù)胃黏膜損傷。

1.2 調(diào)節(jié)生長因子表達(dá) 堿性成纖維生長因子(bFGF)是一種血管源性多肽，具有強(qiáng)力抗?jié)冏饔?。研究[6]證實,bFGF在潰瘍愈合過程主要是通過刺激纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)潰瘍底部肉芽組織中微血管的形成，促進(jìn)感覺神經(jīng)對新生血管的重新支配及促上皮再生來影響潰瘍愈合的質(zhì)量。陳垣皸[7]進(jìn)行了相關(guān)研究,結(jié)果顯示黃芪建中湯可增強(qiáng)bFGF在胃黏膜中的表達(dá),促進(jìn)潰瘍愈合。以往的研究表明，增加胃黏膜中的表皮生長因子(EGF)、血清中一氧化氮(NO)含量可以保護(hù)胃黏膜[8]。劉旺根等[9]提出了不同的見解，將30只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為4組：正常對照組、慢性萎縮性胃炎(CAG)組、維酶素組、黃芪建中湯組，結(jié)果他們認(rèn)為，脾虛型CAG狀態(tài)下,過量表達(dá)的NO作為一種新的損傷因子參與了胃黏膜的損傷，而對胃黏膜不再具有保護(hù)作用;長期炎癥刺激使原癌基因C-erb-1的活化而過度表達(dá)癌基因產(chǎn)物EGFR，后者與EGF結(jié)合后，使細(xì)胞的分裂與增殖異常,引起胃黏膜的胃黏膜腸上皮化生、異型增生，最后導(dǎo)致胃癌發(fā)生。而黃芪建中湯通過下調(diào)胃黏膜EGF含量、iNOS-mRNA及EGFR-mRNA的表達(dá)，對CAG有良好的治療作用。

1.3 調(diào)節(jié)氧化/抗氧化系統(tǒng) 近年來氧自由基對胃黏膜致炎、致癌致突變的作用日益受到重視[10]。宋春燕等[11]通過檢測大鼠胃潰瘍面積、SOD、MDA、胃酸pH值等實驗指標(biāo)對黃芪建中湯進(jìn)行拆方研究，分為桂枝組、黃芪組、芍藥組、全方組，觀察其對大鼠胃潰瘍的治療作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪建中湯及其拆方各組均有不同程度治療胃潰瘍的作用。SOD、MDA含量全方組與各組比較，P<0.01，各組與模型組比較，P<0.05。綜合評價其總體效果，以全方組最佳，從而印證了仲景組方的合理性和科學(xué)性。同時發(fā)現(xiàn)，拆方各組中，黃芪組的療效頗為顯著，提示益氣補(bǔ)中藥物在本方中的作用不容忽視。劉旺根等[12]研究表明黃芪建中湯可增加CAG大鼠胃黏膜血流量、SOD活性及前列腺素(PGE2)水平，減少M(fèi)DA含量和iNOS-mRNA水平來保護(hù)胃黏膜。

1.4 調(diào)節(jié)胃黏膜組織代謝 劉旺根等[13]發(fā)現(xiàn)脾虛模型大鼠一般狀況欠佳，體質(zhì)量明顯減輕；大鼠胃黏膜萎縮、變薄，胃黏膜炎癥程度積分和胃黏膜糜爛程度積分明顯升高，而胃黏膜厚度和腺管總長度明顯降低；空腸和肝也呈現(xiàn)出不同程度的病理學(xué)改變；大鼠上述臟器的糖原含量、琥珀酸脫氫酶(SDH)、α-萘酚醋酸酯酶(ANAE)、酸性磷酸酶(ACP)和乳酸脫氫酶(LDH)活性多數(shù)顯著降低；經(jīng)黃芪建中湯治療21d后，上述指標(biāo)明顯改善并明顯優(yōu)于維酶素組。表明脾虛型CAG狀態(tài)下，機(jī)體存在多臟器代謝紊亂,黃芪建中湯對之有良好的復(fù)健作用，其療效顯著優(yōu)于維酶素。鄭小偉等[14]采用三因素復(fù)合的方法復(fù)制脾氣虛證大鼠模型，隨后分別以黃芪建中湯低、中、高劑量對脾氣虛大鼠進(jìn)行復(fù)健，在干預(yù)后不同時間段,分別檢測血清木糖濃度、血清肌酸磷酸激酶活性、血清胃泌素(GAS)水平及胃竇胃泌素分泌(G)細(xì)胞等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨用藥時間的延長，各用藥組上述指標(biāo)逐步恢復(fù);中、高劑量組用藥21 d時，與同期模型組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；其中高劑量組對G細(xì)胞數(shù)的改善作用優(yōu)于中劑量組(P<0.05),表明脾氣虛證胃竇G細(xì)胞數(shù)量減少，釋放GAS減少，血清GAS水平降低；黃芪建中湯對脾氣虛大鼠有可靠的治療作用，中、高劑量均為有效用藥濃度，尤以高劑量更為理想。

2 調(diào)節(jié)胃腸動力

功能性消化不良(FD)是一常見的臨床癥候群，占消化疾病患者的20%～40%，對患者的生活質(zhì)量有明顯影響，因此一直是人們研究的熱點(diǎn)問題。FD發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，可能涉及多種因素,多數(shù)學(xué)者[15]認(rèn)為胃腸運(yùn)動功能障礙是FD的主要發(fā)病機(jī)制。胃腸道P物質(zhì)(SP)作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可以影響Gajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCs),進(jìn)而促進(jìn)胃腸運(yùn)動。血管活性腸肽(VIP)主要由胰腺、腸道非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)元(NANC神經(jīng)元)釋放,為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，VIP可減慢胃排空,參與結(jié)腸擴(kuò)張和疼痛刺激引起的胃的反射性舒張[16]。裘秀月等[17]通過郭氏適度夾尾激怒法建立FD大鼠模型，設(shè)正常對照組、模型組、參苓白術(shù)丸組、嗎叮啉組、黃芪建中湯組，觀察各組大鼠灌胃后胃內(nèi)色素殘留情況及免疫組化法測定胃竇部胃腸激素SP的水平。結(jié)果顯示黃芪建中湯對胃排空有促進(jìn)作用，SP物質(zhì)的水平明顯升高，與其他組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明黃芪建中湯可促進(jìn)FD大鼠的胃腸動力。楊海卿[18]選用Wistar大鼠40只，隨機(jī)分為4組:空白對照組、脾陽虛模型組、自然恢復(fù)組和黃芪建中湯組，每組10只。除空白對照組以外其余各組均采用飲食失節(jié)、勞倦過度加苦寒瀉下的方法，建立脾陽虛大鼠模型。造模成功后第2天,分別給予相應(yīng)湯劑灌服14 d。取材,處理后用放射免疫法測定SP、VIP的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)脾陽虛模型大鼠回腸段SP升高、VIP降低(與空白對照組比，P<0.01)，存在胃腸激素的紊亂，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)功能失常。黃芪建中湯能明顯改善大鼠脾陽虛諸證,使SP含量降低(與脾陽虛模型組比，P<0.01)、VIP升高(P<0.05),二者恢復(fù)至正常水平(與空白對照組比較，P>0.05)。自然恢復(fù)組SP、VIP水平趨向正常，但與空白對照組相比仍有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。表明黃芪建中湯能明顯改善大鼠脾陽虛癥狀，降低回腸SP含量、并提高VIP含量，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),使胃腸運(yùn)動及吸收功能得以恢復(fù)；通過改善胃腸道及整體的免疫狀態(tài)，提高機(jī)體免疫力。

3 結(jié)語

黃芪建中湯證的根本病機(jī)是五臟氣血陰陽虛損，而病機(jī)產(chǎn)生的關(guān)鍵在于中焦脾胃。一者脾胃為氣血生化之源，如脾胃病久，則氣血乏源；二者脾胃為陰陽升降之樞，中焦失運(yùn)，則陰陽升降失調(diào)。黃芪建中湯建中氣、補(bǔ)脾胃、平調(diào)陰陽，使“中氣立則營衛(wèi)流行而不失其和”[19]。臨床上可用于多種消化系疾病的治療，只要病機(jī)相符，均可“異病同治”。深入研究黃芪建中湯的藥理學(xué)作用機(jī)制，明確該方的作用靶點(diǎn)與途徑，將為臨床合理用藥提供重要的參考依據(jù)。

[1]徐重明,汪自源.黃芪建中湯方論淺析[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2006,20(3):238-238.

[2]Lempinen M,Inkinen K,Wolff H,et al.Matrix metalloproteinases 2 and 9 in indomethacin-induced rat gastric ulcer[J].Europaische Chirurgische Forschung,2000,32(3):169-176.

[3]吳成躍,張傳勇,武警.胃十二指腸黏膜防護(hù)研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2009,17(19):1957-1961.

[4]Swarnakar S,Mishra A,Ganguly K,et al.Matrix metalloproteinase-9 activity and expression is reduced by melatonin during prevention of ethanol-induced gastric ulcer in mice[J].Journal of Pineal Research,2007,43(1):56-64.

[5]徐升,湯麗芬,楊帆,等.黃芪建中湯對胃黏膜損傷模型大鼠MMP-9、TIMP-2表達(dá)的影響[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,29(5):50-52.

[6]SZABO S,VINCZE A.Growth factors in ulcer healing:lessons from recent studies[J].Journal de Physiologie,2000,94(2):77.

[7]陳垣皸.黃芪建中湯加減對胃潰瘍胃黏膜bFGF表達(dá)的影響[J].湖南中醫(yī)雜志,2005,21(6):13-14,31.

[8]周國平,嚴(yán)潔,常小榮,等.電針足三里對胃黏膜損傷家兔EGF、NO的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2005,12(7):39.

[9]劉旺根,蔣時紅.黃芪建中湯干預(yù)脾虛型慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜表皮生長因子含量、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶和表皮生長因子受體基因的表達(dá)[J].中國臨床康復(fù),2006,10(43):123-125.

[10]李萬義,段永強(qiáng),朱立鳴,等.治萎防變膠囊對慢性萎縮性胃炎模型大鼠SOD、GSH-Px活性及MDA、LPO含量的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2010,30(17):2463-2465.

[11]宋春燕,張慧,章曉晨,等.黃芪建中湯治療胃潰瘍大鼠的拆方研究[J].中醫(yī)藥信息,2009,26(6):63-64.

[12]劉旺根,蔣時紅,王雪萍.黃芪建中湯對脾虛型慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜防護(hù)因子復(fù)健作用研究[J].中藥藥理與臨床,2007,23(4):6-8.

[13]劉旺根,蔣時紅,王琦,等.黃芪建中湯對脾虛型慢性萎縮性胃炎大鼠消化系統(tǒng)的影響[J].解剖學(xué)雜志,2007,30(6):718-721.

[14]鄭小偉,包素珍,王穎,等.實驗性脾氣虛大鼠血清胃泌素、胃竇G細(xì)胞的變化及黃芪建中湯的干預(yù)[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2009,33(5):665-667.

[15]Jun J Y,Choi S,Yeum C H,et al.Substance P induces inward current and regulates pacemaker currents through tachykinin NK1 receptor in cultured interstitial cells of Cajal of murine small intestine[J].European Journal of Pharmacology,2004,495(1):35-42.

[16]何志宇,陳光遠(yuǎn).重癥急性胰腺炎與胃腸動力障礙的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2008,16(12):1317-1322.

[17]裘秀月,徐珊.黃芪建中湯對功能性消化不良大鼠胃腸動力影響的實驗研究[J].中國中醫(yī)藥科技,2008,15(3):176-177.

[18]楊海卿.黃芪建中湯對脾陽虛大鼠回腸SP、VIP影響的研究[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院,2006(1):50.

[19]鄭小偉,陸紅虎,于紀(jì)紅.黃芪建中湯配伍特點(diǎn)及臨床應(yīng)用淺析[J].浙江中醫(yī)雜志,2010,45(9):678.