FLAG方案治療難治復(fù)發(fā)白血病療效觀察

林競韌 譚獲 王春燕 鄭潤輝

白血病化療能取得較高的緩解率，但難治性和復(fù)發(fā)性白血病的治療仍是急待解決的難題[1]。FLAG方案是常用的挽救治療方案，我們采用該方案治療l5例難治和復(fù)發(fā)性AL，取得了較為滿意的效果，現(xiàn)將其療效及不良反應(yīng)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 15例患者為我院2008～2011年間住院的病例，其中男性10例，女性5例，均符合難治、復(fù)發(fā)白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 患者一般狀況 男性10例，女性5例，ANLL 8例，ALL 7例。年齡20～59歲，中位年齡46歲，按FAB分類，AML 9例（M14例，M21例，M44例），ALL 6例，復(fù)雜核型4例，BCR/ABL融合基因陽性1例。難治性白血病9例，復(fù)發(fā)白血病6例，其中CR1復(fù)發(fā)5例，CR2復(fù)發(fā)1例。

1.3 治療方案 AML予氟達(dá)拉濱(Fludarabin，F(xiàn)lu)30mg／m2，靜脈滴注，1～5d；結(jié)束4h后緩慢靜脈滴注阿糖胞苷(Ara-C)1.0～2.0/d，第1～5d；粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF 300μg/d，氟達(dá)拉濱化療前1d使用，至外周血中性粒細(xì)胞數(shù)(ANC)>1.0×109／L止。ALL予改良FLAG方案化療，予DXM靜滴30mg/d，d1-4，d9-12，G-CSF粒缺時使用，至WBC達(dá)到1.0×109／L時停用，當(dāng)患者ANC低于1.0×109／L時予口服藥物預(yù)防真菌感染，當(dāng)ANC低于0.5×109／L予靜脈用藥預(yù)防真菌感染治療。28d為1個療程，獲得CR后予以重復(fù)l～2個療程作為鞏固治療。其中1例Ph+染色體的ALL患者化療前予以甲璜酸伊馬替尼(格列衛(wèi))0.4／d，共2周。15例患者化療后粒缺患者均予層流床或?qū)恿鱾}行環(huán)境保護(hù)。

療效評價按《白血瘸診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、外周血像及骨髓像，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)三級，CR+PR為總有效率。不良反應(yīng)判斷按WHO急性和亞急性毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 療效 5例患者中經(jīng)FLAG方案化療1療程獲得完CR 6例（AML 5例，ALL1例），CR率40%, PR 2例（1例AML，1例ALL），PR率13.3%, OR 率53.3%，NR 7例，NR率46.7%。

2.2 不良反應(yīng)

(1) 血液學(xué)毒副反應(yīng) 15例均出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，患者化療后白細(xì)胞最低中位數(shù)為0.28×109／L；血小板最低中位數(shù)為10×109／L，血紅蛋白最低值的中位數(shù)57g／L。WBC降至1.0×109/L的中位時間為8d，ANC回升至0.5×109/L的中位時間為15(8～24)d，化療后血小板降至20×109/L的中位時間為10d。療程中輸紅細(xì)胞懸液的中位單位數(shù)為8(3～22)IU，輸單采血小板的中位單位數(shù)為6(2～14)IU。14例出現(xiàn)發(fā)熱，感染率為93.3%。3例診斷為敗血癥，其中2例為大腸艾希桿菌，1例為金葡菌，其余11例感染部位未明，經(jīng)過廣譜抗生素及抗真菌治療后體溫恢復(fù)正常。共8例患者現(xiàn)出血傾向，經(jīng)血小板輸注以及止血治療好轉(zhuǎn)。4例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，均為輕度升高。15例患者均出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀。所有患者未出現(xiàn)化療相關(guān)死亡。

(2)非血液學(xué)毒副作用 本組所有患者均有不同程度的消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲下降等，但給予止吐處理后均能完成化療；脫發(fā)較為常見，其中21例發(fā)生2～3級脫發(fā)(52.5%)；12例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，予止癰降溫對癥處理后癥狀緩解；全部患者未見明顯心、肝、腎、肺等重要臟器功能損害。

2.3 隨訪、轉(zhuǎn)歸 CR患者中4例再予1～2療程FLAG方案鞏固化療后行異基因造血干細(xì)胞移植，其中2例移植后分別因恢復(fù)期感染和早期復(fù)發(fā)死亡，1例移植后失訪，1例隨訪15個月持續(xù)CR。1例CR后2個月再次復(fù)發(fā)，換方案化療未能緩解，3個月后死亡。1例CR后再次FLAG方案鞏固治療，1個月內(nèi)復(fù)發(fā)，換其他方案化療未緩解2個月內(nèi)死亡。其余9例改用其他方案化療或因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療，繼續(xù)留醫(yī)治療患者均病情進(jìn)展死亡。

3 討論

氟達(dá)拉賓是一種嘌呤類似物，它的細(xì)胞毒作用機(jī)制被認(rèn)為是由于DNA鏈的終止延伸和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起，此外還有強(qiáng)烈的免疫抑制作用。氟達(dá)拉賓與Ara-C聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，而且沒有交叉耐藥發(fā)生，能在短時間內(nèi)最大限度地殺傷白血病細(xì)胞。對于髓系白血病細(xì)胞，氟達(dá)拉賓可通過增加細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度使細(xì)胞對Ara-C的敏感性增加。Ara-C對白血病細(xì)胞DNA有直接抑制作用，劑量越大滲入到細(xì)胞核及在細(xì)胞內(nèi)形成的Ara-CTP越高，對白血病細(xì)胞殺滅作用也越大[4]。通過比較顯示Ara-C的劑量與療效有顯著相關(guān)性,較大劑量Ara-C的療效明顯優(yōu)于較小劑量Ara-C。理論上，G-CSF可增加髓系白血病細(xì)胞對Ara-C的敏感性。體外實(shí)驗(yàn)顯示，G-CSF和Ara-C一起孵育，滲入到細(xì)胞內(nèi)的Ara-C濃度增加[5]。G-CSF可通過誘導(dǎo)凋亡的方式加強(qiáng)Ara-C誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，同時動員靜息的Go期細(xì)胞進(jìn)人Gl期。因此，F(xiàn)LAG(氟達(dá)拉賓、Ara-C、G-CSF)方案作為復(fù)發(fā)／難治性白血病的誘導(dǎo)治療，可克服P糖蛋白相關(guān)的耐藥，提高CR率[6]。Jackson等[7]報道，對于晚期復(fù)發(fā)的AML患者，F(xiàn)LAG方案反應(yīng)好，C率可達(dá)81%(17／21)，44例首次CR后較早復(fù)發(fā)和難治性ANLL患者的CR率30%，持續(xù)時間約為1～5月。我們的結(jié)果顯示FLAG方案作為難治復(fù)發(fā)性急性白血病的挽救治療，有較高的緩解率，不良反應(yīng)可耐受，與國內(nèi)同行結(jié)果相近[8]。雖然緩解持續(xù)時間較短，但為干細(xì)胞移植等進(jìn)一步治療爭取了時間。我們的體會是及早使用環(huán)境保護(hù)措施及預(yù)防真菌感染可能會減少真菌感染率，復(fù)發(fā)難治白血病仍有待尋找更有效的治療方法。

[1]李婧.白血病患者的心理護(hù)理體會[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009,15（36）：109.

[2]卞壽庚.白血病[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003：326-327.

[3]張之南，沈悌.白血病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2008：131.

[4]Jackson GH.Use of fludarabine in the treatment of acute myeloid leukemia[J].Hematol J，2004，5(Suppl 1)：862-867.

[5]Gandhi V，Estey E，Keating MJ，et a1.Fludarabine potentiates metabolism of eytarabine in patients with acute myelogenous leukemia during therapy[J].J Clin Oncol，1993，ll(1)：116-124.

[6]Yameda K，F(xiàn)urusawa S，Saito K，et a1.Concurrent use of granulocyte colony--stimulating factor with low-dose cytosine rabinoside and aclarubicinfor previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukemia，1995，9：10-14.

[7]Jackson G, Taylor P, Smith GM, et al. a multicentre, open,nocomparative phrase Ⅱ study of a combination of Fludarabine phosphate,cytarabine and granulocyte-stimulating-factor in refractory and relapse acute myeloid leukemia and de novo refractory anemia with excess of blasts in transformation[J]. Br J Hematology,200l,112：127-137.

[8]孟凡義，徐兵，杜欣，等.氟達(dá)拉濱聯(lián)合不同劑量阿糖胞普治療復(fù)發(fā)、難治性急性白血病86例分析[J].中華血液學(xué)雜志，2006，27（6）：419-420.