樹突細胞的特征及其生物學功能的研究進展

閆靜靜，張曉燕,

1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心，復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508; 2. 復旦大學生物醫(yī)學研究院，上海 200032

樹突細胞(dendritic cell, DC)作為一種專職抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell, APC)，其功能是已知最強大的。DC能將攝取的抗原加工、處理并呈遞給T細胞，同時上調(diào)表達協(xié)同刺激分子，提供T細胞活化的第二信號，從而啟動和激活T細胞對蛋白質(zhì)抗原的識別和應答。DC是適應性免疫應答的始動者，是唯一能直接激活初始T細胞的專職APC。因此，DC是否能夠成功將抗原呈遞給T細胞并提供給T細胞足夠的協(xié)同刺激信號，是適應性免疫應答能否啟動的關鍵所在。人們對DC的研究不斷發(fā)展，對其在機體免疫反應中的作用也有了更新的認識。本文主要綜述DC亞群分類、作用機制和生物學功能的研究進展，同時以人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus type 1，HIV-1)感染為例，說明DC在激活適應性免疫反應的同時，亦存在促進感染的負向作用，為更全面理解DC的生物學功能、研究機體的免疫防御和免疫保護機制提供線索。

1 DC的分類

DC位于皮膚、黏膜組織和血液，表達多種受體和信號分子，及時有效捕獲病原體，隨后激發(fā)天然和適應性免疫應答。近年來的研究顯示，人和小鼠主要有2種DC亞類：起源于CD34+骨髓樣前體細胞的髓樣DC(myeloid DC, mDC)和起源于淋巴前體細胞的漿細胞樣DC(plasmacytoid DC, pDC)[1]。目前，人們對小鼠DC研究較多，對其分類也較清楚。在小鼠體內(nèi)，mDC高表達CD11c，分為駐留DC和遷移DC[2]。駐留DC在淋巴器官中發(fā)育，并駐留在淋巴器官中，可分為2種亞群，即CD8α+CD11b-淋巴樣DC和CD8α-CD11b+mDC。這種細胞亞群只存在于脾臟。遷移DC在外周組織中發(fā)育，然后天然地遷移到淋巴結，其中包括表皮朗格漢斯細胞(Langerhans cell, LC)和各種不同的上皮DC亞群，如CD103+CD11b-langerin+和CD103-CD11b+langerin-間質(zhì)DC[3,4]等。有關小鼠pDC的研究較少，甚至小鼠中是否存在pDC都需要進一步研究。

此外，雖然對小鼠DC亞群的研究有助于闡明人DC亞群功能，但人DC與小鼠DC還是有一定的差別。因此，進一步研究人DC各亞群的功能是很有必要的。人血液中DC亞群是以3種不同的表面分子表達來區(qū)分的：BDCA-1(CD1c)、BDCA-2(CD303)和BDCA-3(CD141)[5]。BDCA-1和BDCA-3表達在mDC，分別稱CD1c+DC和CD141+DC。BDCA-2主要表達在pDC，pDC受抗原刺激激活后可分泌大量Ⅰ型干擾素(type Ⅰ interferon，IFNⅠ)，在抗病毒感染中起重要作用。pDC因CD2表達不同而分為2個亞群：CD2highpDC和CD2lowpDC[6]。人表皮中DC主要包括表皮LC和表皮間質(zhì)DC。間質(zhì)DC又可細分為2個亞群，即CD1a+DC和CD14+DC[7]。各種DC亞群分布于不同部位，且分化程度不盡相同，但它們共同組成DC系統(tǒng)，提供強大的抗原呈遞功能。

不僅如此，還有命名為耐受性DC(tolerogenic DC)的一種特殊亞群，該亞群能誘導產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell, Treg)，從而抑制抗原特異性免疫應答[8]。mDC和pDC亞群中都存在耐受性DC，起調(diào)節(jié)免疫應答的作用[9]。利用耐受性DC進行免疫治療有助于減少自身免疫疾病和移植排斥的發(fā)生[10]，提示耐受性DC也許是維持機體免疫反應平衡的重要細胞；但另一方面也可能造成免疫系統(tǒng)反應性降低，使一些病原體逃逸免疫系統(tǒng)的防御，引起相應疾病。因此，對耐受性DC進一步分析可為病原體逃逸機體免疫防御機制提供更為精確的依據(jù)。

2 DC表達的Toll樣受體對其功能的影響

人DC的兩大亞類——mDC和pDC在表型和功能上存在差異。mDC表達各種Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)，包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR6和TLR8，可識別多種細菌、真菌和病毒的抗原成分；pDC主要表達TLR7和TLR9，分別識別ssRNA和非甲基化CpGDNA。從mDC和pDC表達的TLR可以看出，兩者在識別病原體時有互補作用。mDC是最有效的APC，能激活T細胞應答；而pDC捕獲抗原的能力較mDC弱，但可產(chǎn)生大量IFNⅠ，誘導天然抗菌免疫應答[11,12]。

DC以TLR識別病原體共有的保守成分，即病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)。TLR1、TLR2、TLR4和TLR6表達于細胞表面，主要識別細菌特有產(chǎn)物，如脂蛋白、肽聚糖、脂多糖等脂類物質(zhì)。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9表達于細胞內(nèi)吞噬小體和溶酶體膜，主要識別核酸成分，如dsRNA、ssRNA和非甲基化CpGDNA[13]。TLR為Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外結構域由19～25個富含亮氨酸的重復體組成，稱亮氨酸重復序列，也是配體結合區(qū)。胞內(nèi)區(qū)為Toll/白細胞介素1受體(Toll/interleukin 1 receptor，TIR)結構域，可與胞內(nèi)其他帶有相同TIR結構域的分子發(fā)生同型互作，由后者啟動信號傳遞。TLR與配體結合后，信號途徑下游的不同接頭分子，如MyD88或包含TIR結構域的分子等，首先與TLR胞內(nèi)段的TIR相互作用，并募集其他銜接蛋白或蛋白激酶，進一步傳遞信號，最終激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)或IFN調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor，IRF)。NF-κB和MAPK入核，與相應順式作用元件結合，激活炎癥因子基因表達，參與炎癥反應；IRF主要調(diào)控IFN表達。與此同時，TLR誘導的信號轉(zhuǎn)導途徑促進DC吞噬抗原，上調(diào)表達協(xié)同刺激分子(CD80、CD86和CD40等)、趨化因子受體和分泌細胞因子，誘導DC成熟[14,15]。

3 DC的生物學功能

3.1 DC激活初始T細胞

DC在不同分化階段的抗原呈遞能力有所不同。未成熟DC主要分布在外周非淋巴組織，如LC等，低水平表達主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ、Ⅱ類分子，協(xié)同刺激分子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等)及黏附分子，呈遞抗原能力較弱；但高表達Fc受體(Fc receptor，F(xiàn)cR)、補體受體(complement receptor，CR)、TLR、甘露糖受體等，捕獲、吞噬和加工抗原的能力較強。未成熟DC攝取抗原后，遷移到引流淋巴結；遷移的同時上調(diào)表達MHCⅠ、Ⅱ類分子，協(xié)同刺激分子及黏附分子，逐漸變得成熟，稱成熟DC。成熟DC具有強大的抗原呈遞能力，將抗原肽-MHC呈遞給T細胞，提供T細胞激活的第一信號；同時，T細胞表面CD28與B7-1/2配接，提供T細胞激活的第二信號；DC分泌的細胞因子最終決定T細胞的分化方向。DC不僅通過外源抗原呈遞途徑以抗原肽-MHCⅡ類分子形式將抗原呈遞給CD4+T細胞，還可通過交叉呈遞(cross presentation)途徑以抗原肽-MHCⅠ類分子形式將抗原呈遞給CD8+T細胞[2]。Klechevsky等[16]發(fā)現(xiàn)LC一方面誘導CD4+T細胞分化為T輔助細胞2(T helper cell 2，Th2)；另一方面誘導CD8+T細胞活化，行使細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte,，CTL)殺傷功能。

3.2 DC誘導T細胞耐受

DC在誘導T細胞中樞耐受和外周耐受中起重要作用。DC誘導中樞耐受的作用主要發(fā)生在T細胞的分化、成熟過程中[17]，在此不再贅述。近年來關于DC誘導T細胞外周耐受的研究較多。未成熟mDC低水平表達MHCⅠ、Ⅱ類分子及協(xié)同刺激分子(CD80、CD86和ICOSL)，因此不能有效激活T細胞應答，產(chǎn)生異體抗原特異性免疫耐受[10]。另外，有報道顯示未成熟DC能誘導調(diào)節(jié)性T1細胞(type 1 regulatory T cell，Tr1)分化[18]。Tr1可分泌IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等抑制性細胞因子，參與抑制效應T細胞應答，從而產(chǎn)生耐受。然而，一種表達CD11clowCD45RBhigh的DC亞群是分化成熟的耐受性DC，同樣能誘導Tr1細胞分化[19]。DC捕獲死亡相關的抗原和成分，經(jīng)交叉呈遞途徑呈遞給CD8+T細胞。雖能短暫誘導大量CD8+T細胞激活并增殖，但很快被清除，最終導致抗原特異性免疫耐受[20]。此途徑同樣可清除記憶性CD8+T細胞，從而降低對自身抗原的反應性[21]。pDC在捕獲抗原而被激活后能分泌大量IFNⅠ，在抗病毒應答中起重要作用；另一方面，能通過多種機制誘導Treg產(chǎn)生，或直接抑制T細胞應答而誘導免疫耐受[22]。

4 DC與HIV-1的相互作用

DC在天然免疫應答中作為效應細胞直接發(fā)揮清除病原體的作用；DC是已知功能最強大的APC，加工、呈遞抗原以激活初始T細胞，是適應性免疫應答的始動者。因此，DC是連接天然免疫和適應性免疫的橋梁。在HIV-1感染過程中，DC表達一系列模式識別受體，參與抗HIV感染；但HIV-1能減弱這些受體的下游信號或利用其信號轉(zhuǎn)導以促進自身的感染和傳播[23]。

4.1 DC將HIV-1傳遞給CD4+ T細胞

在HIV-1黏膜感染中，DC可能是最先感染的靶細胞[24]。Shen等分離健康女性生殖道黏膜的單核細胞，包括DC、巨噬細胞和淋巴細胞，利用含綠色熒光蛋白(green fluorescent protein，GFP)標簽的病毒顆粒感染單核細胞懸液，證明DC可能是HIV-1黏膜感染最早的靶細胞[25]。不過，HIV-1最先感染的靶細胞特征還不能確定，更加詳細的HIV-1感染早期事件的解析將會進一步揭示首感靶細胞的特征。

上皮中DC表達的C型凝集素受體是識別結合HIV-1膜蛋白gp120的受體之一，包括表達在CD14+間質(zhì)DC的DC特異性細胞間黏附分子3結合非整合素因子(DC-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin, DC-SIGN)、表達在CD1ahigh和CD14+間質(zhì)DC的甘露糖受體及表達在LC的LC特異蛋白langerin[26]。DC-SIGN識別結合HIV-1膜蛋白gp120后，內(nèi)吞完整的HIV-1，形成一個低pH值環(huán)境的吞噬體，吞噬體內(nèi)的HIV-1顆粒感染性能保持數(shù)天[27]，因此，DC在遷移至引流淋巴結的同時，也協(xié)助感染性HIV-1傳播到淋巴結。值得注意的是，經(jīng)DC-SIGN介導內(nèi)吞的HIV-1很少在DC中復制[28]；而攜帶HIV-1顆粒的DC遷移至引流淋巴結，與淋巴結內(nèi)的CD4+T細胞相互作用，形成相互作用的微環(huán)境，即感染性突觸[29]，最終將HIV-1傳遞給CD4+T細胞，HIV-1在CD4+T細胞中大量復制，導致CD4+T細胞裂解而死亡。

4.2 HIV-1感染后DC的免疫調(diào)節(jié)

HIV-1感染DC后，調(diào)節(jié)DC的免疫功能，致使DC不但不能激活強有力的機體免疫應答，而且可能誘導機體產(chǎn)生HIV-1特異性免疫耐受。借此，HIV-1能逃避免疫防御系統(tǒng)的攻擊，并加快疾病進展。

DC攝取抗原后，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導上調(diào)表達協(xié)同刺激分子(CD80、CD86、CD40等)，逐漸成熟，從而更有效激活T細胞。然而，在HIV-1急性感染階段，DC-SIGN+DC不能上調(diào)表達CD80和CD86，導致HIV-1特異性CD4+T細胞應答受阻；同時，缺乏Th細胞輔助，CD8+T細胞也不能有效激活，從而不能殺傷HIV-1感染的細胞[30]。由協(xié)同刺激信號提供的第二信號對T細胞的激活至關重要。HIV-1感染使DC不能提供足夠的協(xié)同刺激信號，導致HIV-1特異性T細胞無法激活，HIV-1就可逃脫宿主免疫系統(tǒng)的防御。不僅如此，Shankar等在體外利用HIV脈沖感染的DC來激活初始T細胞，可看到T細胞在增殖的同時表達一系列抑制性共刺激分子，包括淋巴細胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3，LAG-3)、CD160、CTL相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、T細胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白3(T cell immunoglobulin mucin 3，TIM-3)、程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)，導致T細胞不能激活，無法清除HIV-1[31]。這些研究提示，HIV-1干擾DC呈遞抗原的功能，使其不能激活特異性T細胞應答。因此，深入探索HIV-1介導的DC功能改變可為尋找拮抗HIV-1利用DC進行傳播的靶點提供線索。

人pDC又稱IFNⅠ產(chǎn)生細胞，經(jīng)抗原刺激后能產(chǎn)生大量IFNⅠ，在天然免疫抗感染中起重要作用。不僅如此，pDC能以MHCⅠ和Ⅱ類分子呈遞抗原，激活CD8+T細胞和CD4+T細胞，但對pDC能否進行交叉呈遞還有爭議[32]。HIV-1感染者體內(nèi)pDC表達的大量吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)。IDO是色氨酸代謝途徑中的一種酶，能將色氨酸降解為尿氨酸，使活化T細胞因色氨酸饑餓而凋亡，從而抑制CD4+T細胞增殖[33]。另有研究顯示，IDO能誘導初始CD4+T細胞分化為Treg，限制抗HIV免疫應答[34]?？梢?，HIV-1感染使pDC激活CD4+T細胞功能出現(xiàn)問題，導致pDC對HIV-1產(chǎn)生一定程度耐受。值得注意的是，pDC表達的IDO只抑制CD4+T細胞而不能或輕微抑制CD8+T細胞增殖[33]。因此，pDC在HIV-1感染中的作用還需深入研究。掌握pDC激活CD8+T細胞的機制，可為利用pDC增強抗 HIV-1感染提供依據(jù)。

5 展望

DC是連接天然免疫和適應性免疫的紐帶，在機體免疫防御系統(tǒng)中起著舉足輕重的作用。目前，關于DC的研究較多，雖然現(xiàn)在DC亞群的分類方法多種多樣，沒有明確的分類標準，但可看出不同DC亞群在病原體感染的不同階段發(fā)揮各自功能，有助于機體及時識別并清除病原體。DC在免疫反應中的雙重作用使其成為免疫學的熱點。人們不僅要掌握DC促進適應性免疫應答的機制，為機體啟動強有力的免疫應答、抵抗病原體的入侵提供線索；還應深入探索DC產(chǎn)生耐受性的機制，尋找拮抗病原體利用DC進行傳播的靶點，以便設計合理的生物預防策略。同時，還可利用耐受性DC對自身免疫病和移植排斥進行免疫治療。

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