微小核糖核酸與消化道腫瘤的關(guān)系

白青山，韓明子，金世柱

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

微小核糖核酸(microRNA，miRNA)是一類長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈核糖核酸分子。自從第一個(gè)miRNA在線蟲動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)后，這些短的可調(diào)節(jié)的RNAs在植物、動(dòng)物和 DNA病毒中發(fā)現(xiàn)了大量的RNAs的類型。大約人類基因的3%由miRNA編碼，而且人類蛋白編碼基因高達(dá)30%由miRNAs進(jìn)行調(diào)節(jié)。miRNAs在不同生物的進(jìn)化包括發(fā)展、細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵的作用。最新的研究［1］還表明它與腫瘤也有著密切的聯(lián)系，可望為腫瘤的分類、診斷和治療提供新途徑。

1 微小核糖核酸與消化道腫瘤的關(guān)系

1.1 微小核糖核酸與食管癌 Wu等［2］的研究表明在食管鱗癌組織中一系列的miRNA被發(fā)現(xiàn)解除管制，miR-143和miR-145的表達(dá)水平在食管鱗癌組織中明顯減少。miR-143和miR-145的表達(dá)與腫瘤侵犯的深度有關(guān)。Chen等［3］發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌中miR-92a是顯著表達(dá)，而且他們還發(fā)現(xiàn)miR-92a與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有顯著關(guān)聯(lián)。而且，miR-92a上調(diào)與食管鱗癌患者低的存活率有關(guān)，有可能被作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。蔡惠等［4］研究得出 hsa-miR-126和 hsa-miR-518b在食管鱗癌組織和正常組織中存在差異表達(dá)，hsamiR-126在食管癌組織中上調(diào)，hsa-miR-518b下調(diào)。

1.2 微小核糖核酸與肝癌、膽管癌的關(guān)系 Qu等［5］發(fā)現(xiàn)血清中miR-16和miR-199a在肝細(xì)胞癌中顯著降低，作為一個(gè)單獨(dú)的標(biāo)志物，miR-16對(duì)肝細(xì)胞癌有更高的敏感性。Wong等［6］研究發(fā)現(xiàn)miR-139在肝細(xì)胞癌中下調(diào)與患者預(yù)后差和腫瘤轉(zhuǎn)移有顯著聯(lián)系。與原發(fā)性肝癌相比，miR-139的表達(dá)在轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌中減少。Li等［7］的研究發(fā)現(xiàn)4個(gè)miRNA在肝細(xì)胞癌血清樣本中呈不同程度的過度表達(dá)，其中miR-221的高水平表達(dá)與腫瘤的大小、硬化和腫瘤的階段有關(guān)。此外，miR-221高表達(dá)組的總體存活率顯著低于miR-221低表達(dá)組。因此，血清miR-221在肝細(xì)胞癌中上調(diào)為肝細(xì)胞癌的患者提供了顯著地預(yù)測(cè)。Selaru等［8］研究發(fā)現(xiàn)miR-21在膽管癌中是過度表達(dá)的。MiR-21在區(qū)分膽管癌和正常組織中有95%的敏感性和100%的特異性。

1.3 微小核糖核酸與胰腺癌 Kong等［9］研究表明miR-21能夠把胰腺導(dǎo)管腺癌與慢性胰腺炎和正常對(duì)照組區(qū)分開。在不能切除的胰腺導(dǎo)管腺癌和能夠手術(shù)切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，血清miR-196a在不能切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者中顯著升高。此外，miR-92a的表達(dá)水平在預(yù)測(cè)胰腺導(dǎo)管腺癌的平均存活率有潛在的價(jià)值。Zhao等［10］研究發(fā)現(xiàn)miR-217的表達(dá)在胰腺導(dǎo)管腺癌中比在相鄰的正常的胰腺組織的表達(dá)顯著降低。在胰腺導(dǎo)管腺癌組織中，miR-217主要是在導(dǎo)管上皮細(xì)胞的細(xì)胞核中表達(dá)。Greither等［11］用定量PTPCR技術(shù)檢測(cè)了56個(gè)被顯微切割的胰腺導(dǎo)管腺癌中miR-155、miR-203、miR-210、miR-216、miR-217 和 miR-222的水平，選擇這些miRNA是因?yàn)樗鼈兣c正常組織相比，在胰腺癌中有不同的表達(dá)。miR-155、miR-203、miR-210和miR-222的表達(dá)升高與患者的總體生存率有顯著關(guān)聯(lián)。

1.4 微小核糖核酸與胃腸腫瘤的關(guān)系 Zhu［12］的研究發(fā)現(xiàn)let-7a的表達(dá)減少與胃黏膜的癌變有關(guān)。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌和沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌中，let-7a在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌中甚至更低。因此，let-7a在胃癌中相對(duì)的低表達(dá)，減少的let-7a在胃癌的形成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中可能成為一個(gè)基本因素。胡鳳蓉等［13］研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清中miRNA-25的表達(dá)水平顯著高于胃腺瘤和健康對(duì)照者，同時(shí)miRNA-25的受試者工作特征曲線顯示，血清miRNA-25對(duì)胃癌診斷具有良好的特異度和敏感度。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者和臨床病理分期Ⅲ/Ⅳ期的胃癌患者血清miRNA-25的表達(dá)分別明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者和I/Ⅱ期胃癌患者。因此，血清miRNA-25的檢測(cè)可能有助于胃癌的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)。陳衛(wèi)昌等［14］研究發(fā)現(xiàn)與正常結(jié)直腸黏膜組織相比，在癌組織中miR-552、miR-142-3p上調(diào);miR-139-3p和miR-133b下調(diào);miR-552和miR-139-3p與結(jié)直腸癌患者年齡、性別、組織學(xué)、腫瘤大小和浸潤(rùn)深度無關(guān);而miR-552與TNM分期、淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移相關(guān);miR-139-3p與TNM分期和肝轉(zhuǎn)移相關(guān)，miR-142-3p除與組織學(xué)有關(guān)外與其他臨床病理參數(shù)無關(guān)，miR-133b與年齡相關(guān)而與其他臨床病理參數(shù)無關(guān)。王迎昕等［15］研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌中差異表達(dá)的microRNA有14個(gè)，其中12個(gè)microRNA表達(dá)水平增高，分別為 miR-106b、miR-135b、miR-18a、miR-18b、miR-196b、miR-19a，miR-224、miR-335、miR-424、miR-20a*、miR-30lb 和 miR-374a;2個(gè)microRNA表達(dá)水平降低，分別為miR-378和miR-378*。因此，miR-106b、miR-135b、miR-18a、miR-18b、miR-l96b等microRNA在結(jié)腸癌與癌旁組織中存在差異表達(dá)，預(yù)測(cè)其下游靶基因中大部分與腫瘤相關(guān)，提示它們可能在結(jié)腸癌早期發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的調(diào)控作用。

2 展望

miRNA的表達(dá)在腫瘤組織和正常組織、同一腫瘤的不同病理階段都存在的很大的不同。因此，miRNA在消化道腫瘤的診斷、預(yù)后判斷及其治療中都起著十分重要的作用。

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