肝硬化與胃腸功能關(guān)系的研究進(jìn)展

張文華，殷積彬，潘麗麗，劉冰熔，胡麗紅，褚艷杰，高善玲

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150086

肝硬化(liver cirrhosis)在全世界尤其是我國(guó)是一種常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，由一種或多種原因引起的呈進(jìn)行性、彌漫性、纖維性肝臟病變。具體表現(xiàn)為肝細(xì)胞的變性壞死，繼而出現(xiàn)纖維組織增生，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生。這三種改變反復(fù)交錯(cuò)進(jìn)行，肝臟的結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑逐漸被改建，肝臟變形變硬而導(dǎo)致肝硬化。肝硬化患者常存在食欲減退、噯氣、早飽、腹脹、惡心甚至嘔吐等胃腸運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀，提示患者胃排空能力下降［1］。其中腹脹是患者最難忍受的癥狀。Hidehiko等認(rèn)為，肝硬化患者胃腸道癥狀與胃排空延遲有關(guān)。也有人觀(guān)察到，肝硬化患者胃竇運(yùn)動(dòng)功能低下，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)與胃竇收縮幅度和頻率的下降有關(guān)。雖目前對(duì)其研究較多，但觀(guān)點(diǎn)不一，機(jī)制尚不明確，可能與肝臟生化代謝異常如激素滅活障礙，門(mén)脈高壓導(dǎo)致的水、電解質(zhì)、酸堿平衡代謝紊亂，胃腸平滑肌電活動(dòng)，交感和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)，腸道神經(jīng)系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)等因素有關(guān)。本文就此作一綜述。

1 肝硬化患者胃腸運(yùn)動(dòng)障礙的表現(xiàn)

1.1 食管運(yùn)動(dòng)障礙 肝硬化患者常伴有食管反流性疾病(GERD)［2］，表現(xiàn)為反酸燒心等癥狀，但缺乏特定的臨床表現(xiàn)。研究表明肝硬化患者食管動(dòng)力方面的主要表現(xiàn)為食管遠(yuǎn)端的動(dòng)力異常及食管括約肌壓力下降(LESP)，食管遠(yuǎn)端蠕動(dòng)波幅(PA)、蠕動(dòng)持續(xù)時(shí)間(PD)、蠕動(dòng)傳導(dǎo)速度(PV)均明顯異常［3］。正常人食管下括約肌套索纖維和鉤狀纖維中存在胃動(dòng)素及胃動(dòng)素受體，其中套索纖維中表達(dá)高于鉤狀纖維。胃動(dòng)素在套索纖維和鉤狀纖維中均存在收縮作用，其中胃動(dòng)素對(duì)套索纖維的收縮作用強(qiáng)于鉤狀纖維［4］。有研究支持胃動(dòng)素受體的數(shù)量或質(zhì)量在病理狀態(tài)下會(huì)發(fā)生一定程度的改變［5］，但目前尚未有人對(duì)肝硬化患者食管下括約肌的動(dòng)力異常進(jìn)行研究。

1.2 胃運(yùn)動(dòng)障礙 肝硬化患者存在胃運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為食欲減退、腹脹、甚至嘔吐等臨床癥狀。經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)證明肝硬化病理過(guò)程中常伴隨不同程度的胃動(dòng)力改變，胃蠕動(dòng)及排空功能下降［6］。研究表明，肝硬化患者胃動(dòng)力和胃排空障礙與胃電節(jié)律紊亂有關(guān)，且其程度與肝硬化的Child-Pugh分級(jí)呈正相關(guān)。

1.3 小腸運(yùn)動(dòng)障礙 肝硬化患者同時(shí)存在小腸運(yùn)動(dòng)障礙。小腸消化間期移行復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)呈周期性時(shí)相性收縮，根據(jù)小腸靜止和運(yùn)動(dòng)的周期性變化，分為4個(gè)時(shí)相:I相為靜止期，幾乎沒(méi)有收縮運(yùn)動(dòng);Ⅱ相為間斷不規(guī)則收縮;Ⅲ相為強(qiáng)烈收縮;Ⅳ相為過(guò)渡期。Chesta等［7］用腸腔內(nèi)測(cè)壓法證實(shí)肝硬化患者小腸消化間期MMC周期明顯延長(zhǎng)，Ⅱ期延長(zhǎng)，Ⅲ期縮短甚至消失，缺乏強(qiáng)烈收縮，使食物通過(guò)小腸時(shí)間延長(zhǎng)，且與Child-Pugh分級(jí)相關(guān)。

2 肝硬化與胃腸激素

胃腸激素主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)，嚴(yán)重影響著胃腸運(yùn)動(dòng)，肝臟作為全身最大的臟器，可以滅活多種體內(nèi)胃腸激素，從而影響胃腸運(yùn)動(dòng)。因此，肝硬化與胃腸激素的關(guān)系倍受關(guān)注。其中以胃動(dòng)素、膽囊收縮素、血管活性肽較為重要。

2.1 肝硬化與胃動(dòng)素及其受體 胃動(dòng)素是由腸嗜鉻細(xì)胞(EC)分泌，由22個(gè)氨基酸殘基組成的一種胃腸激素。在小腸中主要分布在十二指腸和近端空腸黏膜，同時(shí)在腦組織和外周組織中存在，屬于腦－腸肽的一種。胃動(dòng)素屬于消化間期激素，呈周期性釋放，刺激胃腸道和膽道運(yùn)動(dòng)，增加胃排空及腸道通過(guò)。胃動(dòng)素受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，F(xiàn)eighner等［8］于1999年克隆并鑒定了孤兒受體GPR38(G protein-coupled receptor 38)為胃動(dòng)素受體，并命名為MTL-R1A(motilin receptor)，但就其存在部位及分型仍存在爭(zhēng)議。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)胃動(dòng)素受體存在于胃腸道的平滑肌細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞上。Takeshita等［9］證實(shí)在人類(lèi)小腸肌層及腸系膜神經(jīng)層內(nèi)存在胃動(dòng)素受體。Feng等［10］證實(shí)大鼠腦杏仁核內(nèi)注入少量胃動(dòng)素受體可促進(jìn)其胃腸運(yùn)動(dòng)。同時(shí)免疫組化法證實(shí)大鼠胃動(dòng)素受體主要分布于神經(jīng)細(xì)胞的胞膜上［11］。曾有人提出在人類(lèi)胃(包括胃竇、胃體、胃底)、十二指腸、空回腸及結(jié)腸均存在胃動(dòng)素受體，其中胃竇部含量最高［12］。此發(fā)現(xiàn)被許多文獻(xiàn)所支持。

早期研究證實(shí)胃動(dòng)素在外周可由胃動(dòng)素受體介導(dǎo)，直接作用于體外培養(yǎng)的結(jié)腸平滑肌細(xì)胞，具體通過(guò)PLC-IP3途徑，使胞內(nèi)鈣離子釋放［13］，引起短暫的鈣依賴(lài)性收縮;通過(guò)激活RhoA途徑，引起持久的非鈣依賴(lài)性收縮。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)也有胃動(dòng)素受體的分布，即胃動(dòng)素結(jié)合神經(jīng)細(xì)胞上的胃動(dòng)素受體，激活G蛋白耦聯(lián)型受體，通過(guò)胃動(dòng)素－磷脂酶C-三磷酸肌醇(MTLR-PLC-IP3)途徑和細(xì)胞內(nèi)某些第二信使信號(hào)傳導(dǎo)途徑，進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而興奮細(xì)胞。以上提示胃動(dòng)素可能是通過(guò)對(duì)平滑肌的直接作用和神經(jīng)通路共同完成的。

兔離體胃竇肌條發(fā)現(xiàn)，低劑量的胃動(dòng)素作用于神經(jīng)型胃動(dòng)素受體，即肌間神經(jīng)叢胃動(dòng)素受體，使神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，提高神經(jīng)的興奮性;高劑量的胃動(dòng)素作用于平滑肌胃動(dòng)素受體，促進(jìn)乙酰膽堿釋放而啟動(dòng)腸道移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波，進(jìn)而誘發(fā)胃平滑肌收縮［14］。Tack等［15］發(fā)現(xiàn)在人體靜脈內(nèi)注射胃動(dòng)素可促進(jìn)MMC三期運(yùn)動(dòng)。血漿中胃動(dòng)素濃度在消化間期的波動(dòng)特點(diǎn)與胃腸MMC緊密相關(guān)，顯示了靜止期(phase I期)的低谷和收縮期(phaseⅢ期)的高峰。目前國(guó)內(nèi)外許多研究均證實(shí)肝硬化患者血清與正常人比較胃動(dòng)素明顯升高，且隨肝功能損害加重(按Child分級(jí))逐漸升高［16］。其原因可能與肝硬化時(shí)肝臟對(duì)其清除能力下降、門(mén)體分流及腎功能受損有關(guān)。理論推測(cè)血清中胃動(dòng)素含量升高，胃腸運(yùn)動(dòng)應(yīng)增強(qiáng)，但臨床卻發(fā)現(xiàn)肝硬化患者胃腸運(yùn)動(dòng)障礙，其可能與肝硬化患者胃動(dòng)素受體數(shù)目減少或性質(zhì)改變、敏感性下降有關(guān)［17］，但目前機(jī)制尚不十分明確。

2.2 肝硬化與膽囊收縮素 膽囊收縮素是一種重要的腦腸肽，廣泛分布于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由腸道I細(xì)胞分泌并由腸道神經(jīng)末梢釋放，其主要的生理作用是促進(jìn)胰酶分泌及膽囊收縮，促進(jìn)生長(zhǎng)抑素、降鈣素等胃腸激素的釋放，同時(shí)降低食管下段括約肌壓力，減緩胃排空。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性膽囊收縮素可促進(jìn)胃黏膜血流，防止胃黏膜受膽酸、乙醇等的損傷［18］。膽囊收縮素對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)具有調(diào)節(jié)作用，生理濃度的膽囊收縮素對(duì)餐后胃運(yùn)動(dòng)具有抑制作用，從而延緩胃排空［19］。研究發(fā)現(xiàn)藥物劑量的膽囊收縮素亦可抑制胃排空。膽囊收縮素可抑制近端十二指腸的蠕動(dòng)，促進(jìn)遠(yuǎn)端十二指腸和空腸蠕動(dòng)，興奮回腸蠕動(dòng)。而膽囊收縮素受體激動(dòng)劑SR146131可完全抑制胃腸排空，膽囊收縮素拮抗劑可促進(jìn)胃腸排空。由此可知，膽囊收縮素通過(guò)膽囊收縮素受體發(fā)揮作用，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制不明確。研究證明肝硬化患者膽囊收縮素濃度明顯高于正常人，推測(cè)其原因可能是肝臟對(duì)其滅活能力下降導(dǎo)致的。

2.3 肝硬化與血管活性腸肽 血管活性腸肽(VIP)是由28個(gè)氨基酸組成的多肽，主要由腸道神經(jīng)元釋放，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也大量存在，是一種重要的腦腸肽。VIP具有重要的生物作用如擴(kuò)張心、腦、肺血管，調(diào)節(jié)腦血流量，降低血壓，松弛支氣管平滑肌等，在消化系統(tǒng)，VIP能夠舒張胃腸道平滑肌，包括胃的容受性擴(kuò)張、肛門(mén)內(nèi)括約肌的松弛等，還能促進(jìn)胰液分泌。Hunts報(bào)道肝硬化患者空腹VIP水平升高，此后大量文獻(xiàn)也支持此觀(guān)點(diǎn)。肝硬化時(shí)肝功能受損，對(duì)VIP降解能力下降，故VIP升高，胃腸運(yùn)動(dòng)障礙。

3 肝硬化與胃腸道神經(jīng)調(diào)節(jié)

消化道受胃腸外神經(jīng)和消化道內(nèi)源神經(jīng)的支配，胃腸外神經(jīng)即自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感和副交感神經(jīng)，神經(jīng)遞質(zhì)以乙酰膽堿為主;消化道內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)即腸道神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)，能在切斷胃腸外神經(jīng)纖維的情況下完成多種反射活動(dòng)［20］。ENS中的胃腸肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)是腸道動(dòng)力疾病研究的重要指標(biāo)［21］。

張宗友等采用放射性核素法檢測(cè)肝硬化大鼠胃排空及胃腸傳遞通過(guò)時(shí)間，結(jié)果顯示肝硬化模型組較正常對(duì)照組胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，胃腸傳遞速度明顯減慢。此癥狀可能與自主神經(jīng)功能損害有關(guān)。Miyajima等［22］通過(guò)胃電圖及心率變異分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)肝硬化患者胃腸運(yùn)動(dòng)減弱與自主神經(jīng)功能障礙密切相關(guān)。

應(yīng)用乙酰膽堿酯酶組織化學(xué)染色及肌間神經(jīng)叢全層鋪片技術(shù)對(duì)大鼠胃竇及小腸肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)的變化進(jìn)行觀(guān)察，并對(duì)其分布進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示肝硬化組大鼠胃腸道肌間神經(jīng)叢膽堿能陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量減少，神經(jīng)纖維變細(xì)，分布較稀疏。故肝硬化大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)功能減退與胃腸道肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)損傷有關(guān)［23］，即與消化道內(nèi)神經(jīng)緊密相關(guān)。其原因可能是肝硬化時(shí)，門(mén)脈高壓導(dǎo)致胃腸道淤血、水腫，使ENS的興奮性受損，而影響胃腸運(yùn)動(dòng)。

Cajal細(xì)胞(interstitialcells of Cajal，ICC)是分布在消化道自主神經(jīng)末梢和平滑肌細(xì)胞之間的一類(lèi)特殊細(xì)胞。胃腸道ICC主要有三大功能:一是作為節(jié)律性電活動(dòng)的起搏點(diǎn)參與電活動(dòng)傳播［24］;二是作為神經(jīng)輸出與平滑肌之間的中介［25］;三是作為牽張感受器［26］。ICC產(chǎn)生基本電節(jié)律(basic electricrhythm，BER)或稱(chēng)慢波(slow wave，SW)活動(dòng)決定著胃腸道平滑肌位相性收縮的頻率特性，也決定著推進(jìn)性活動(dòng)的傳播方向和速度［27］。ICC在食管和胃腸道呈網(wǎng)絡(luò)狀分布，胞體呈紡錘型或圓形，發(fā)出細(xì)長(zhǎng)的細(xì)胞突起，突起與平滑肌細(xì)胞及自主神經(jīng)間形成廣泛的聯(lián)系。大量證據(jù)已說(shuō)明ICC為胃腸電慢波的發(fā)生器。在失去神經(jīng)節(jié)的小腸肌內(nèi)安放細(xì)胞內(nèi)電極，可以記錄到正常的慢波節(jié)律，經(jīng)器官培養(yǎng)的失去神經(jīng)節(jié)的肌組織仍具有產(chǎn)生慢波節(jié)律的功能［28］。目前認(rèn)為多種胃腸動(dòng)力疾病的發(fā)生與ICC有密切關(guān)系。

柳力公等［29］用免疫組化技術(shù)，證明腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的胃動(dòng)素、胃泌素等腦腸肽神經(jīng)纖維伸向ICC，并與其緊密連接，且釋放遞質(zhì)作用于ICC，進(jìn)而調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng)的起搏功能［30］，從而形成了胃腸神經(jīng)-ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)。ICC在胃動(dòng)素促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)中有重要作用［31］，同時(shí)于 ICC 內(nèi)發(fā)現(xiàn)了胃動(dòng)素受體的表達(dá)［32］，由此可推測(cè)胃動(dòng)素是通過(guò)與ICC的胃動(dòng)素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

實(shí)驗(yàn)證明肝硬化時(shí)大鼠胃竇Cajal細(xì)胞發(fā)生明顯變化，免疫組化顯示胃竇C-kit陽(yáng)性Cajal細(xì)胞明顯減少，透射電鏡觀(guān)察顯示Cajal細(xì)胞與其他細(xì)胞間連接減少，線(xiàn)粒體腫脹、細(xì)胞器減少，胞漿內(nèi)空泡形成［33］。同時(shí)肝硬化大鼠空腸ICC與其他細(xì)胞間連接減少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、脫粒，線(xiàn)粒體腫脹，空泡變，細(xì)胞器減少，胞質(zhì)內(nèi)空泡形成。肝硬化時(shí)大鼠細(xì)胞減少及其超微結(jié)構(gòu)改變可能與胃腸動(dòng)力障礙有關(guān)。線(xiàn)粒體是控制細(xì)胞能量供應(yīng)的主要因素，正常情況下，線(xiàn)粒體膜內(nèi)外電子交換，需要正常的能量供應(yīng)維持。當(dāng)細(xì)胞病變時(shí)能量供應(yīng)障礙，線(xiàn)粒體膜電位降低，膜穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致線(xiàn)粒體的腫脹裂解，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。采用 Rhodamine 123對(duì)肝硬化大鼠小腸平滑肌細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記后，通過(guò)激光共聚焦顯微鏡觀(guān)察線(xiàn)粒體膜熒光強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)肝硬化大鼠小腸平滑肌細(xì)胞線(xiàn)粒體膜電位顯著下降，其可能對(duì)平滑肌細(xì)胞功能障礙產(chǎn)生進(jìn)一步影響［34］，但具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

肝硬化是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，世界范圍內(nèi)年發(fā)病率約為100(25～400)/10萬(wàn)。該病并發(fā)癥多，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)肝硬化患者胃腸運(yùn)動(dòng)障礙的機(jī)制研究較多，考慮可能與下列因素有關(guān):①神經(jīng)體液因素，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)等［35］;② 炎癥介質(zhì)，如白介素等可以引起胃腸運(yùn)動(dòng)減弱;③腹水形成，胃腸道淤血，胃腸道黏膜屏障功能減弱，腸道菌群失調(diào)，細(xì)菌移位;④內(nèi)毒血癥，肝臟功能受損同時(shí)腎臟功能相應(yīng)受影響，肝腎對(duì)毒素的清除能力減弱，但具體機(jī)制尚不確定。因此，進(jìn)一步明確肝硬化患者胃腸運(yùn)動(dòng)障礙的原因，將更好的指導(dǎo)我們臨床治療，緩解患者不適癥狀，提高其生存質(zhì)量。

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