內(nèi)鏡治療肝移植術(shù)后膽道狹窄的研究進(jìn)展

肝移植術(shù)后的膽道并發(fā)癥發(fā)病率較高，在早期的報(bào)道中，其發(fā)生率高達(dá)50%，引起的死亡率達(dá)到25%～30%。隨著器官選擇、保存和膽道標(biāo)準(zhǔn)化重建技術(shù)的提高，膽道并發(fā)癥的發(fā)病率顯著下降，但仍存在一定的發(fā)生率，目前膽道并發(fā)癥的發(fā)生率為10%～25%。主要包括膽管狹窄、膽漏、鑄型、Oddi括約肌功能異常，致死率達(dá)到10%。肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥高發(fā)現(xiàn)象可以歸結(jié)于膽管上皮對(duì)于缺血損傷的敏感性，既往手術(shù)療法是治療膽道并發(fā)癥的主要方法，而現(xiàn)今的非手術(shù)治療，尤其是內(nèi)鏡技術(shù)逐漸代替了手術(shù)而成為主要的治療方法?，F(xiàn)就內(nèi)鏡在原位肝移植術(shù)后患者膽道并發(fā)癥的診斷、治療、預(yù)后等方面的作用，闡述如下。

1 膽道狹窄的發(fā)生和分類

研究表明，膽道狹窄在Roux-en-Y肝管空腸吻合術(shù)和膽總管空腸吻合術(shù)后的發(fā)生率高于膽－膽吻合。膽道狹窄可發(fā)生于任何時(shí)期，但大多數(shù)都發(fā)生在移植術(shù)后的第一年內(nèi)，狹窄發(fā)生的平均時(shí)間為術(shù)后5～8月。早期狹窄通常是由于操作技術(shù)原因引起，晚期狹窄主要是由于血管功能異常和纖維化引起。膽管狹窄類型可依據(jù)其發(fā)生部位分為吻合口和非吻合口膽道狹窄。膽道吻合口狹窄通常為單個(gè)狹窄，而非吻合口狹窄通常位于膽道樹且通常為多發(fā)性。這兩種類型的膽道狹窄發(fā)病率、病因、臨床表現(xiàn)、病史和對(duì)治療的反應(yīng)有顯著不同。膽道狹窄為活體肝移植術(shù)后供體和受體的常見問題。

2 膽道吻合口狹窄

2.1 吻合口狹窄病因和危險(xiǎn)因素 吻合口狹窄的發(fā)生率為5%～10%，通常為單發(fā)性，長度較短。早期吻合口狹窄的原因包括:不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)操作，膽道直徑較小使供體和受體的膽道不相匹配，不恰當(dāng)?shù)目p線，吻合口牽張力較高，過度使用電凝控制膽道止血和感染等。此外，膽漏是吻合口狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。晚期吻合口狹窄被認(rèn)為是供體和受體膽道末端因缺血產(chǎn)生的纖維修復(fù)所導(dǎo)致。吻合口狹窄在肝管空腸吻合術(shù)后的發(fā)生率高于直接膽－膽吻合。膽－膽吻合有利于內(nèi)鏡進(jìn)入膽道系統(tǒng)和Oddi括約肌的切開，因而從理論上避免了內(nèi)容物進(jìn)入膽道，放置T管的患者發(fā)生膽漏、膽囊炎等并發(fā)癥較高，與放置T管的患者相比，未放置T管的患者其發(fā)生膽－膽吻合口狹窄的發(fā)生率較高。與未活體肝移植相比，活體肝移植加盟者膽道吻合口狹窄發(fā)生率比非吻合口狹窄高。

2.2 臨床表現(xiàn) 大多數(shù)膽道吻合口狹窄發(fā)生在肝移植術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，患者可以沒有特異的臨床癥狀，只是血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶水平升高，在有些情況下部分患者出現(xiàn)非特異性癥狀，如發(fā)熱、厭食、右上腹痛、黃疸，對(duì)這類病人應(yīng)高度警惕，因?yàn)檫@部分患者使用了免疫抑制劑和去神經(jīng)治療而導(dǎo)致疼痛不明顯。

2.3 診斷 肝功能生化異常提示發(fā)生膽道狹窄的可能，此時(shí)應(yīng)進(jìn)一步做肝臟影像學(xué)檢查，包括有創(chuàng)和無創(chuàng)檢查，但肝臟活檢一般很少使用。最初的檢查包括超聲多普勒檢查和肝臟血管造影。如果多普勒超聲發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈狹窄后梗阻，則需進(jìn)一步做肝臟造影，然而腹部超聲檢測膽道梗阻的敏感性較低(38%～60%)。此外，超聲發(fā)現(xiàn)膽管、膽道擴(kuò)張和造影結(jié)果并無直接相關(guān)聯(lián)系。目前還不清楚供體的膽道在發(fā)生遠(yuǎn)端梗阻時(shí)出現(xiàn)的膽道擴(kuò)張與非移植的肝臟膽道擴(kuò)張一致，這可能與纖維收縮造成的膽道僵硬有關(guān)，因此即使超聲未發(fā)現(xiàn)膽管擴(kuò)張也不能排除膽管狹窄是否發(fā)生。

使用锝99標(biāo)記的亞氨基二乙酸進(jìn)行閃爍掃描檢查膽道的敏感性和特異性分別為75%和100%，但該方法缺乏治療作用，因此膽道閃爍掃描法在懷疑發(fā)生膽道狹窄時(shí)很少使用，只是在檢測膽道的時(shí)候才常用。如果臨床癥狀和超聲檢查均提示膽道梗阻，則應(yīng)該考慮使用膽管造影診斷。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography，ERCP)或經(jīng)皮肝膽管造影術(shù)(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)仍然是診斷膽道狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在高度懷疑膽道狹窄和需要介入治療的時(shí)候。MRCP是診斷膽道并發(fā)癥的可靠方法之一。在一項(xiàng)納入64例懷疑膽道并發(fā)癥患者的研究中，與ERCP相比，MRCP診斷的敏感性和陽性預(yù)測值分別為95%和98%。因此，若MRCP被廣泛地應(yīng)用就會(huì)極大地減少侵入性的造影檢查。MRCP主要的缺點(diǎn)在于普及率低，且沒有治療作用，然而MRCP仍可以作為超聲檢查后懷疑發(fā)生膽道并發(fā)癥但不適合接受ERCP或PTC診治的患者。

與PTC相比，ERCP的優(yōu)勢不僅在于更加符合人體生理特點(diǎn)，而且侵入性也較低。多數(shù)研究的中心結(jié)果表明，ERCP是診斷和治療膽－膽吻合患者最好的方法。PTC通常用于ERCP治療失敗的患者以及行Roux-en-Y肝管空腸吻合術(shù)和膽總管空腸吻合術(shù)的患者。ERCP的缺點(diǎn)在于難以進(jìn)入Roux-en-Y重建患者的膽道，需要經(jīng)驗(yàn)熟練的內(nèi)鏡專家。新的ERCP方法包括使用結(jié)腸鏡、雙氣囊腸鏡、單氣囊腸鏡。

吻合口狹窄的膽道造影特點(diǎn)為膽道吻合口較薄的、較短的、局限的狹窄。一些患者在術(shù)后1～2個(gè)月發(fā)生吻合口暫時(shí)性的狹窄提示術(shù)后水腫或炎癥。

2.4 治療 在過去的20年，肝移植術(shù)后膽道吻合口狹窄的治療以手術(shù)治療為主，但目前已經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)向以內(nèi)鏡治療為主。經(jīng)PTC的成功率為40%～85%，由于其侵入性和出血膽漏高死亡率的因素，目前只作為二線治療。手術(shù)治療只用于內(nèi)鏡治療和其他治療方式失敗的患者。

內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張的成功率為40%左右，球囊擴(kuò)張聯(lián)合支架治療膽道狹窄的成功率達(dá)75%，放置多個(gè)支架的成功率高達(dá)80%～90%。有報(bào)道放置覆膜自膨式金屬支架，這種支架可以避免重復(fù)放置支架。在一個(gè)小樣本的研究中，內(nèi)鏡治療后發(fā)現(xiàn)暫時(shí)性的膽道吻合口狹窄，推測是由于術(shù)后水腫和炎癥引起的，這種反應(yīng)是由于內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張和支架植入引起的，不需要進(jìn)一步治療。

大多數(shù)膽道吻合口狹窄的患者需要每3個(gè)月采用ERCP進(jìn)行球囊擴(kuò)張(6～10 mm)和支架治療，治療共持續(xù)12個(gè)月至24個(gè)月。為了避免發(fā)生支架梗阻和細(xì)菌性膽管炎，需要每3個(gè)月進(jìn)行支架置換，每次植入支架時(shí)可以放置多個(gè)支架來保持最大的直徑，大多數(shù)患者需要進(jìn)行內(nèi)鏡治療，平均3～5次成功率為70%～100%。加快膽管擴(kuò)張的方案為每2周進(jìn)行擴(kuò)張一次，同時(shí)縮短支架植入的時(shí)間，為平均3.6個(gè)月一次，該方案的成功率可高達(dá)87%。對(duì)于膽－膽吻合的患者，內(nèi)鏡治療為一線治療方式，但多次內(nèi)鏡治療仍是不可避免的，縮短治療間隔可以提高遠(yuǎn)期的臨床效果。

內(nèi)鏡擴(kuò)張和植入一個(gè)或多個(gè)支架治療吻合口狹窄的缺點(diǎn)為需要多次進(jìn)行手術(shù)，同時(shí)治療周期長，還有因支架梗阻發(fā)生膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)。若內(nèi)鏡不能進(jìn)入到吻合口狹窄部位(如行Roux-en-Y治療的患者)，另一種方法為PTC，其成功率為50%～70%，手術(shù)治療主要用于內(nèi)鏡治療失敗的患者，其長期療效對(duì)患者和受體無影響。

2.5 預(yù)后 由于膽道狹窄通常會(huì)復(fù)發(fā)，因此此類患者需要長期監(jiān)測。發(fā)生在6個(gè)月以內(nèi)的吻合口狹窄，使用短期支架植入(3～6個(gè)月)可取得較好的效果，該方法治療后狹窄復(fù)發(fā)率較低。然而吻合口狹窄復(fù)發(fā)的患者通常發(fā)生于移植術(shù)后6個(gè)月之后，狹窄嚴(yán)重，此時(shí)患者需終生監(jiān)測，包括定期行肝生化檢查和影像學(xué)檢查。另有研究表明，肝移植術(shù)后發(fā)生膽道狹窄的患者在接受內(nèi)鏡聯(lián)合球囊擴(kuò)張和支架植入后其復(fù)發(fā)率為18%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為110 d。然而這部分患者對(duì)于多次內(nèi)鏡治療有較好的反應(yīng)?？傊?，采用合適的方法治療吻合口狹窄是有效的，其長期效果與未發(fā)生吻合口狹窄的患者相似。

3 非吻合口狹窄

3.1 病因和危險(xiǎn)因素 非吻合口狹窄約占所有吻合類型的10%～25%，占膽道并發(fā)癥的1%～19%。非吻合口狹窄通常為多發(fā)性，狹窄處較長，發(fā)生的時(shí)間早于吻合口狹窄。多種因素導(dǎo)致了非吻合口狹窄，主要包括缺血相關(guān)性損傷伴或不伴有肝動(dòng)脈栓塞和免疫因素引起的損傷，如慢性排斥，膽炎引起的細(xì)胞毒性損傷。缺血和免疫損傷導(dǎo)致的膽管上皮破壞是最主要的因素。缺血損傷主要是由于肝動(dòng)脈血供不足和肝動(dòng)脈栓塞，其他引起缺血的因素包括:取移植物時(shí)供者心跳停止、血管升壓藥使用時(shí)間過長;高齡供者、冷卻血和熱缺血時(shí)間過長;免疫因素引起的損傷主要為ABO血型不符、細(xì)胞因子多態(tài)性不相容、受者原先就存在的免疫相關(guān)性疾病，如硬化性膽管炎或自身免疫性肝炎;其他因素還包括丙型肝炎和巨噬細(xì)胞病毒感染等。

3.2 臨床表現(xiàn) 非吻合口狹窄的發(fā)生時(shí)間比吻合口狹窄早，平均時(shí)間在術(shù)后3個(gè)月到6個(gè)月內(nèi)發(fā)生。Buis等報(bào)道繼發(fā)于缺血損傷的非吻合口狹窄在1年內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀，繼發(fā)于免疫因素的非吻合口狹窄通常在1年之后。患者出現(xiàn)的非特異性癥狀與吻合口狹窄患者相似。

3.3 診斷 非吻合口狹窄的診斷和吻合口狹窄的診斷相似，非吻合口狹窄發(fā)生在肝內(nèi)或肝外膽道的近端。這種狹窄為多發(fā)性，狹窄較長，在肝內(nèi)膽道發(fā)生的非吻合口狹窄其造影結(jié)果表現(xiàn)與硬化性膽管炎相似，膽泥可以在狹窄近段處積聚形成casts，甚至在膽管樹被清理干凈后膽泥和casts可以快速積聚，持續(xù)的膽道脫皮最可能是因?yàn)槿毖蛎庖邠p傷。

3.4 治療 非吻合口狹窄比吻合口狹窄更難以治療，因其更容易發(fā)生膽管炎，總的治療效果不好，容易造成移植失敗和患者死亡。只有50%～75%的患者對(duì)于球囊擴(kuò)張和支架植入有較好的反應(yīng)。膽泥和鑄型的積聚會(huì)導(dǎo)致治療效果更差。吻合口狹窄比非吻合口狹窄需要更多的介入治療，其治療時(shí)間也更長。研究表明，非吻合口狹窄的平均治療時(shí)間為185 d，而吻合口狹窄只需要67 d。此外，非吻合口狹窄治療后并不能長期改善肝生化功能，這反應(yīng)可能與其多種的病因相關(guān)。

非吻合口狹窄的內(nèi)鏡治療包括膽泥和鑄型的抽吸，球囊擴(kuò)張和每3個(gè)月行支架植入。球囊擴(kuò)張對(duì)于狹窄通常較困難，這是因?yàn)楠M窄為多灶性分布，且位于較細(xì)的肝內(nèi)膽管。支架梗阻和膽囊炎復(fù)發(fā)為非吻合口狹窄治療的重要問題。缺血相關(guān)性損傷可引起彌漫性肝內(nèi)膽管狹窄，導(dǎo)致移植物存活差，多數(shù)情況下需要再次移植治療。因此內(nèi)鏡治療也為一線治療方法，但更重要的是他也是再次肝臟移植的橋梁。

3.5 預(yù)后 由于復(fù)發(fā)非吻合口狹窄患者多需要終生監(jiān)測。治療后發(fā)生的膽管炎并不常見，但通常需要再次住院治療。手術(shù)治療是內(nèi)鏡治療或 PTC治療失敗后的最后手段，Roux-en-Y肝管空腸吻合術(shù)通常用于膽－膽吻合口患者，對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行Roux-en-Y肝管空腸吻合術(shù)的患者需要重新放置移植物膽道到一個(gè)血供更好的位置。

4 活體肝移植相關(guān)性膽道狹窄

活體肝移植發(fā)生膽道并發(fā)癥的幾率(32%)高于非活體肝移植(10%～15%)。除了高齡供體和膽管直徑較小(＜4 mm)，膽漏也是出現(xiàn)膽管狹窄的主要原因之一。Roux-en-Y膽道重建和膽－膽吻合術(shù)發(fā)生的膽道并發(fā)癥幾率相似。

受體相關(guān)性膽道狹窄的發(fā)生率約為1%～9%，缺血性膽道損傷是活體肝移植發(fā)生膽道狹窄的主要危險(xiǎn)因素。這與供體廣泛的右側(cè)肝動(dòng)脈和膽管切除有關(guān)，與全肝移植患者相比，活體肝移植患者吻合口狹窄的發(fā)生率高于非吻合口狹窄。這與吻合口血供較差以及供者膽道直徑較小有關(guān)。此類患者的治療方法包括ERCP和PTC，但效果仍有待觀察。由于多個(gè)吻合口膽道直徑小和血管阻塞等原因，內(nèi)鏡治療的長期療效仍不清楚，到目前為止只有6個(gè)研究報(bào)道了內(nèi)鏡治療活體肝移植術(shù)后吻合口狹窄的療效。內(nèi)鏡治療活體肝移植吻合口狹窄的成功率為60%～75%，顯著低于非活體肝移植。與非活體肝移植相似，球囊擴(kuò)張聯(lián)合支架植入的治療效果高于其中任何一項(xiàng)單獨(dú)治療的效果。從技術(shù)上來說，活體肝移植遇到一個(gè)常見的問題就是不能橫穿過狹窄處和復(fù)雜的外周吻合口，導(dǎo)致放置支架困難。一部分患者由于膽道夾角尖銳或crane neck畸形，使內(nèi)鏡治療難以實(shí)現(xiàn)，PTC治療是ERCP治療失敗的補(bǔ)救方法?；铙w肝移植時(shí)非吻合口狹窄的治療成功率為25%～33%，顯著低于非活體肝移植的50%～75%。

5 展望

ERCP技術(shù)的革新很可能改變未來膽道狹窄的治療模式。目前ERCP治療失敗是由于膽道狹窄處過小導(dǎo)致導(dǎo)絲不能通過吻合口狹窄。新的膽道內(nèi)鏡技術(shù)如SpyGlass直視系統(tǒng)(Boston Scientifc，Natick，Mass.)，可以直接觀察膽道樹內(nèi)壁，引導(dǎo)導(dǎo)絲通過狹窄處，目前該技術(shù)已經(jīng)顯示出較好的前景。一項(xiàng)病理報(bào)告稱使用亞甲基藍(lán)色素內(nèi)鏡經(jīng)口造影術(shù)可以成功的診斷缺血型非吻合口膽道損傷。此外，新型的球囊和支架技術(shù)可以顯著的提高膽道狹窄治療的成功率。初步的研究表明，外周球囊切割可以更有效的治療膽道狹窄。目前常用的塑料支架和導(dǎo)管治療容易發(fā)生膽道梗阻。新的金屬開放網(wǎng)格或部分覆膜支架可以提高治療效果，但是會(huì)導(dǎo)致組織生長較慢的缺點(diǎn)，還存在手術(shù)時(shí)難以清除的缺點(diǎn)。因此無覆膜或部分覆膜自膨式金屬支架并不推薦作為膽道狹窄的首要方法。新的可移除完全覆膜金屬支架因其作用時(shí)間較長，可作為膽道狹窄的治療方法之一。未來更先進(jìn)的生物可吸收性支架將會(huì)得到應(yīng)用，該支架可停留在狹窄處數(shù)月，然后逐漸生物降解。與目前需多次重復(fù)治療的技術(shù)相比，這些新的技術(shù)有望只需要一次治療就可以達(dá)到治療目的，因此顯著提高了患者的生活質(zhì)量。

盡管器官移植技術(shù)和手術(shù)技術(shù)有了很大的改進(jìn)，但膽道并發(fā)癥仍然是肝移植術(shù)后患者死亡的主要原因。這些年來，內(nèi)鏡技術(shù)在診斷和治療膽道并發(fā)癥方面取得了很大的進(jìn)步。重復(fù)多次的球囊擴(kuò)張和植入一個(gè)或多個(gè)塑料支架是目前治療膽道狹窄的一線方法，尤其是在吻合口狹窄的治療。PTC和手術(shù)治療是內(nèi)鏡下治療失敗或因肝內(nèi)狹窄內(nèi)鏡難以到達(dá)或Roux-en-Y吻合的替代方法之一。未來內(nèi)鏡技術(shù)將會(huì)有更大的發(fā)展，這使得原先復(fù)雜和難以進(jìn)入的膽道狹窄可以得到更好的內(nèi)鏡治療，從而提高生存率和減輕肝移植術(shù)后患者的負(fù)擔(dān)。