瑞舒伐他汀的臨床應(yīng)用*

趙麗娟

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院，天津 301700)

他汀類藥物是20世紀(jì)80年代后期開始廣泛應(yīng)用于臨床的一類重要的血脂調(diào)節(jié)藥，是3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶 A(hydroxy－methylglutaryl－CoA，HMG－CoA)還原酶的抑制劑，能抑制HMG－CoA向甲基戊酸鹽(MVA)的轉(zhuǎn)化，使總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度降低，升高高密度脂蛋白膽固醇濃度。該類藥物通過多效性機(jī)制，在降膽固醇，尤其降低低密度脂蛋白膽固醇的同時(shí)，還發(fā)揮抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、影響血管生成、抑制心臟肥厚和左心室重構(gòu)、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活、抗腫瘤和抗骨質(zhì)疏松等作用，甚至直接影響細(xì)胞膜離子通道功能，從而改善心肌細(xì)胞生存環(huán)境、提高心肌細(xì)胞電穩(wěn)定性、減少心律失常的發(fā)生。已有的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，他汀類藥物對(duì)繼發(fā)性心房顫動(dòng)和特發(fā)性心房顫動(dòng)、缺血性心臟病并發(fā)室性心律失常和非缺血性室性心律失常均有抑制作用［1］。高血脂是冠心病、高血壓及腦血管病的高危因素之一，因此他汀類藥物常作為心腦血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防用藥。

目前國(guó)際常用的他汀類藥物可分為3代，第一代用發(fā)酵的方法得到，包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀;第二代為人工合成的消旋體，有氟伐他汀;第三代為人工合成的對(duì)映體，有阿托伐他汀、羅蘇伐他汀等。瑞舒伐他汀于2002年11月首先在荷蘭批準(zhǔn)上市，2003年8月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，目前已在90余個(gè)國(guó)家上市，獲得SFDA批準(zhǔn)，于2007年4月10日以商品名“可定”正式在北京上市。

瑞舒伐他汀通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG－CoA還原酶而起治療作用，與其他他汀類藥物不同的是，瑞舒伐他汀的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)極性的甲磺酰胺基，因此其親水性比其他他汀類強(qiáng)(與普伐他汀相似)，易被其靶器官肝臟攝入，具有較強(qiáng)的肝臟特異。體外研究表明，其在肝細(xì)胞中的藥理活性比在成纖維細(xì)胞中強(qiáng)1 000倍。臨床研究［2－4］表明，瑞舒伐他汀對(duì)HMG－CoA還原酶的抑制能力大于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀，酶抑制時(shí)間也比阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀長(zhǎng)。

瑞舒伐他汀口服后，血藥濃度于3～5 h達(dá)峰值，絕對(duì)生物利用度為20%。血藥濃度和藥時(shí)曲線下面積(AUC)在5～80 mg劑量范圍內(nèi)呈線性，多次服藥后體內(nèi)無明顯蓄積，與食物同服時(shí)，吸收速率降低20%，但AUC不受影響，血漿蛋白結(jié)合率為88%，主要與白蛋白結(jié)合，分布容積約為134 L。瑞舒伐他汀少量(約10%)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450 2C9和2C19代謝，幾乎不經(jīng)3A4代謝，表明其發(fā)生代謝性相互作用的可能性較其他他汀類藥物小，給藥劑量的10%左右經(jīng)腎排泄，90%經(jīng)糞便排泄，血液透析對(duì)清除血液中藥物無效，消除半衰期為19 h(13～20 h)，不隨劑量改變［5］。

1 強(qiáng)化降脂及與其他藥品的效果比較

眾所周知，氧化低密度脂蛋白學(xué)說在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病中占有重要地位，而血漿中低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)是沉積在動(dòng)脈粥樣斑塊中的主要脂質(zhì)成分，血漿中LDL－C水平的不斷升高加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。因此降脂治療日益受到重視，國(guó)際上多項(xiàng)隨機(jī)、多盲、多中心、長(zhǎng)期隨訪臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，積極降脂治療可以有效防治冠心病、卒中、糖尿病，并已成為其一、二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)治療。隨著強(qiáng)化降脂觀點(diǎn)的提出，血脂下降的標(biāo)準(zhǔn)也愈發(fā)提高，而降脂用藥目的從異常血脂擴(kuò)展到了正常血脂。盡管目前可獲得的多種他汀類降脂藥物都已證明其長(zhǎng)期用藥的安全性和臨床益處，但是患者降脂達(dá)標(biāo)率依然不容樂觀，國(guó)外只有38.4%的患者LDL－C水平達(dá)到控制目標(biāo)，我國(guó)僅為16.6%［6］。瑞舒伐他汀是一種新型、安全、高效、化學(xué)合成的最具成本－效益比的劑效依賴性的他汀類降脂藥物，對(duì)高膽固醇血癥患者其降低LDL－C幅度最大可達(dá)65%(80 mg)［7］。并且目前已證明其同時(shí)具有升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)和降低甘油三酯(TG)的作用。

阿托伐他汀的降脂療效在眾多國(guó)際大型臨床研究中已得到證實(shí)，甚至已成為降脂領(lǐng)域中王牌用藥。楊西云等［8］的研究是與阿托伐他汀對(duì)照，比較瑞舒伐他汀用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的療效和安全性的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究。經(jīng)過8周治療，瑞舒伐他汀5 mg組可以顯著降低血漿LDL－C的水平，且降低的百分比明顯大于阿托伐他汀10 mg組，其間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在研究中還發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀組LDL－C的下降幅度比阿托伐他汀組相對(duì)高15%。在當(dāng)前國(guó)外關(guān)于瑞舒伐他汀降脂療效、安全性、成本－效益比的眾多大型I臨床及基礎(chǔ)研究表明:瑞舒伐他汀是目前他汀類中降低LDL－C最為強(qiáng)效的藥物，與此同時(shí)其還具有其他他汀無法比擬的升高HDL－C的效應(yīng);瑞舒伐他汀在5～40 mg治療劑量范圍內(nèi)患者均有很好的耐受性，而且不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生率與其他他汀類藥物相似，治療過程中病人退出率更低。在長(zhǎng)期用藥隨訪中，瑞舒伐他汀的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低(如肌病發(fā)生率不到0.1%，未見肌溶解的發(fā)生報(bào)道)?？隙ǖ卣f瑞舒伐他汀是一安全的他汀類降脂藥物，LDL－C較基線每降低1%和每一個(gè)病人降脂治療達(dá)標(biāo)，瑞舒伐他汀的平均成本是最低的，因此其具有最佳成本－效益比。韓輝等［4］的研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀10 mg/d治療4周即可以顯著降低老年人群的高膽固醇血癥，達(dá)標(biāo)率接近90%。

吳章英等［9］的研究在治療原發(fā)性高膽固醇血癥方面，5 mg/d或10 mg/d瑞舒伐他汀鈣的降血脂療效優(yōu)于10 mg/d阿托伐他汀鈣。

熊浩偉等［10］研究表明，瑞舒伐他汀5 mg/d和阿托伐他汀10 mg/d調(diào)脂效果類似，瑞舒伐他汀10 mg/d調(diào)脂作用大于阿托伐他汀10 mg/d。

強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化試驗(yàn)是一個(gè)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，用血管內(nèi)超聲(IVUS)觀察強(qiáng)化和普通降脂治療18個(gè)月對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊的影響，此試驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用阿托伐他汀將低密度脂蛋白膽固醇濃度降至2.1 mmol/L(79 mg/dL)是阻止斑塊進(jìn)展的閾值，此試驗(yàn)的IVUS結(jié)果與高?；颊邚?qiáng)化降脂(低密度脂蛋白膽固醇濃度低于1.82 mmol/L)能進(jìn)一步獲益的臨床試驗(yàn)一致［11］。另有一系列的IVUS研究是比較他汀類藥物治療與一般治療效果的差異，服用他汀類藥物使低密度脂蛋白膽固醇濃度降至2.6 mmol/L以下可以減緩斑塊的進(jìn)展［12］。另一項(xiàng)試驗(yàn)是服用他汀類藥物1年使低密度脂蛋白膽固醇濃度降至2.2 mmol/L可使斑塊體積顯著回縮［13］。最近一系列的IVUS檢測(cè)研究表明，當(dāng)血漿低密度脂蛋白膽固醇濃度＜1.9 mmol/L時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展即可停止［14］?？磥韽?qiáng)化他汀類藥物治療，可以延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展已成共識(shí)。

2 對(duì)冠心病患者的作用

冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、出血及繼發(fā)血栓形成是不穩(wěn)定型心絞痛的主要病理基礎(chǔ)。田學(xué)增［15］對(duì)治療冠心病心絞痛患者進(jìn)行對(duì)照比較，瑞舒伐他汀組治療后較對(duì)照組心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，持續(xù)時(shí)間明顯縮短，硝酸甘油耗量減少，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及C－反應(yīng)蛋白(CRP)明顯降低，心電圖缺血改善。與治療前和對(duì)照組治療后相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)瑞舒伐他汀治療冠心病心絞痛有顯著療效。

秦嫻［16］研究證實(shí)，瑞舒伐他汀不僅能有效改善冠心病患者血脂水平，而且可明顯降低血清超敏CRP，抑制斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，同時(shí)宋少鵬［17］研究表明瑞舒伐他汀顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血清TNF－a和IL 6水平，抑制動(dòng)脈粥樣病變的炎癥反應(yīng)，改善心肌缺血癥狀，是治療不穩(wěn)定型心絞痛的理想藥物。瑞舒伐他汀對(duì)穩(wěn)定型心絞痛病人經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后早期應(yīng)用瑞舒伐他汀可明顯控制PCI術(shù)后血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs2CRP)與白細(xì)胞介素218(IL218)水平的上升，從而減少心血管事件的發(fā)生［18］。

3 對(duì)急性冠脈綜合征患者

急性冠脈綜合征(ACS)是冠狀動(dòng)脈病理生理過程中主要的急性事件之一。ACS的發(fā)生不僅與冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性直接相關(guān)，而且斑塊發(fā)生破裂時(shí)局部的炎癥反應(yīng)在ACS中所起的作用也日益引起重視。李軍［19］實(shí)驗(yàn)對(duì)照組常規(guī)治療后患者h(yuǎn)s－CRP水平下降，凝血功能無變化;觀察組加用瑞舒伐他汀20 mg/d治療8周后，患者血漿hs－CRP、血脂水平明顯下降，高凝狀態(tài)得以改善。說明瑞舒伐他汀可顯著改善ACS患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)，降低代償性增高的血漿纖維蛋白原(Fib)，減少血栓形成，改善內(nèi)皮凝血功能，抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，與文獻(xiàn)報(bào)道他汀類藥物的“多態(tài)性”效應(yīng)相吻合。其改善內(nèi)皮功能的機(jī)制可能與抑制黏附分子的表達(dá)，減少細(xì)胞間黏附，提高NO水平，改善內(nèi)皮依賴性舒血管作用以及抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有關(guān)。作者認(rèn)為，對(duì)ACS患者早期應(yīng)用他汀藥物采取有效的調(diào)脂、抗炎干預(yù)，在ACS的治療中具有重要作用。張釗等［20］研究瑞舒伐他汀可使行支架置入術(shù)的急性冠脈綜合征患者炎癥因子水平明顯降低。

劉薇［21］研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀治療組治療后CRP及IL－18水平較治療前明顯下降，并明顯低于同期對(duì)照組水平。其機(jī)制可能為［22］:瑞舒伐他汀直接與淋巴細(xì)胞功能性抗原1結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞與細(xì)胞間黏附分子1的相互作用，抑制白細(xì)胞介素誘導(dǎo)的參與T淋巴細(xì)胞活化的Ⅱ型組織相容復(fù)合分子的表達(dá)，發(fā)揮抑制免疫作用，從而降低IL－18等炎癥因子的表達(dá)。另外，他汀類藥物通過抑制細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低CRP和IL－18的表達(dá)，抑制冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮上斑塊的破裂和血栓形成，從而減少ACS的發(fā)生。

王新［23］研究顯示，經(jīng)過12周的瑞舒伐他汀治療，不僅能降低TG、TC、LDL－ C，升高HDL－ C，ACS患者的血清血管脂聯(lián)素(APN)水平也明顯升高，而hs－CRP明顯降低。從而可能改善ACS患者的炎癥狀態(tài)。血清APN水平與hs－CRP呈負(fù)相關(guān)。

孔瑞娜等［24］研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能顯著降低ACS患者血脂、血清基質(zhì)金屬蛋白酶－9(MMP－9)和PAI－1的濃度;且瑞舒伐他汀10 mg降低LDL－C和抗炎的作用優(yōu)于阿托伐他汀10 mg，等同于阿托伐他汀20mg。以上結(jié)果提示，瑞舒伐他汀較阿托伐他汀更能顯著抑制ACS患者早期炎癥反應(yīng)，并可能通過降低血清MMP－9和PAI－1水平，來穩(wěn)定斑塊、抑制血栓形成。

4 對(duì)高血壓患者

張志偉［25］研究證實(shí)，瑞舒伐他汀、氟伐他汀在降低TC、LDL－C水平的同時(shí)，還能顯著減少高血壓病患者增加的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP－2和MMP－9水平及顯著縮小頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊。且瑞舒伐他汀在該方面作用顯著優(yōu)于氟伐他汀;瑞舒伐他汀、氟伐他汀均能使高血壓病患者增高的腫瘤壞死因子－a(TNF－a)水平降低，但瑞舒伐他汀作用顯著優(yōu)于氟伐他汀;瑞舒伐他汀能使高血壓病患者核素心血池檢查的左室高峰充盈率明顯增加，能改善高血壓病患者的左室舒張功能，而氟伐他汀在該方面作用不如瑞舒伐他汀。本研究說明他汀類藥物可能通過抗氧化及抗炎癥，穩(wěn)定粥樣斑塊，減輕心肌纖維化及左心室擴(kuò)大，緩解心室重構(gòu)，改善心功能。而瑞舒伐他汀的抗氧化及抗炎癥作用比氟伐他汀更強(qiáng)。

高血壓是多種心腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素，左心室肥厚是高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓病患者中約25%～30%并發(fā)左心室肥厚，防止和逆轉(zhuǎn)左心室肥厚是高血壓治療的一個(gè)重要目標(biāo)。左心室肥厚的程度不僅與血壓升高的程度有關(guān)，還與高血壓病程長(zhǎng)短有關(guān)。有研究［26］顯示，在病理性左室肥厚發(fā)生過程中，血漿內(nèi)皮素(ET)含量增高，ET參與左心室肥厚的發(fā)生過程。他汀類藥物有保護(hù)內(nèi)皮功能，其可能機(jī)制是［27］:①使ET分泌減少。②抑制甲羥戊酸及類異戊二烯的合成，減少血管緊張素(Ang)受體表達(dá)，從而阻斷絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的激活。③減少內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)使NO增加，改善ET與NO之間的平衡，使其對(duì)心肌細(xì)胞起保護(hù)作用，維持內(nèi)源性抗氧化酶的活性，抑制心肌肥厚的機(jī)制。

屈春紅等［28］研究表明，瑞舒伐他汀可降低原發(fā)性高血壓患者脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)，可能具有輔助降壓作用。趙靜茜［29］認(rèn)為對(duì)高血壓病并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療后可顯著降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CMT)，并可以明顯消退頸動(dòng)脈斑塊。

5 快速免疫調(diào)節(jié)作用

瑞舒伐他汀對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者有快速免疫調(diào)節(jié)作用［30］。

6 抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成脂分化

一定濃度的瑞舒伐他汀(≥10～7 mol/L)能抑制激素誘導(dǎo)的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMMSCs)的成脂分化過程，并有促進(jìn)其成骨分化的作用［31］。

7 對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮功能的影響

在低危動(dòng)脈粥樣硬化人群中，他汀類藥物治療同樣可以有效阻止粥樣硬化病變的進(jìn)展。瑞舒伐他汀鈣可改善頸動(dòng)脈粥樣硬化患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張功能(FMD)，增加血清一氧化氮含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性，也可降低血清、可溶性細(xì)胞間黏附分子－1(sICAM－1)含量，且有劑量依賴性;瑞舒伐他汀鈣改善頸動(dòng)脈粥樣硬化患者內(nèi)皮功能具有劑量依賴性，與其調(diào)脂效應(yīng)無顯著相關(guān)性［32］。

瑞舒伐他汀鈣用于以上這些適應(yīng)證的日劑量范圍為5～40 mg。但為提高安全性，除非必要，一般應(yīng)≤20 mg/d。綜上所述，瑞舒伐他汀是目前在常用劑量下調(diào)脂作用最強(qiáng)大，對(duì)多種常見疾病具有治療作用，且耐受性好的治療藥物，未來應(yīng)用前景廣泛。

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