微膠囊的研制與應用進展*

蔣 東

(天津市第三中心醫(yī)院，天津 300170)

微膠囊技術(shù)是一種將固體的、液體的或氣體的物質(zhì)包埋在微型的、密封的膠囊里面，并且在一些特定條件的影響下能夠控制其釋放比率的技術(shù)［1］。微膠囊一般是半透性的，粒徑從1μm到1 000μm不等的球形微小粒子。微膠囊能夠在加熱、溶解、擴散和增加壓力等不同的方式下被控制的逐漸釋放其攜載的組分。并且，微膠囊可以被有計劃在宿主體內(nèi)的特殊區(qū)域打開。

1 制備材料

芯材料(即微膠囊的內(nèi)容物)可以是單一的，也可以是混合的;可以是液滴、微粒，也可以是氣體?，F(xiàn)在已用作芯材料的物質(zhì)有:膠粘劑、催化劑、除垢劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、油墨、涂料、燃料、顏料、溶劑、液晶和金屬單體等。

殼材料是決定微膠囊性能的關(guān)鍵因素。一般來說，在醫(yī)用微膠囊的制備過程中，對殼材料的主要要求有:無毒、性能穩(wěn)定、成膜性好、無刺激性，有一定的強度以及可塑性等。微膠囊殼材料多用天然或合成的高分子材料，也可使用無機化合物材料。

王安河［2］等應用層層自組裝技術(shù)將具有熱敏性質(zhì)的聚N－異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)和具有生物兼容性的海藻酸(ALG)通過氫鍵引入到微膠囊囊壁中，制備出具生物兼容性、熱敏性和pH響應性的微膠囊。在此基礎上于微膠囊的最外層額外吸附一層PAH/PSS，使得微膠囊的分散性和穩(wěn)定性得到極大的改善，同時保持微膠囊的熱敏性與pH響應性。利用微膠囊囊壁中豐富的官能團，采用原位還原的方法，將Ag納米顆粒引入到微膠囊囊壁中，光照后納米粒子所產(chǎn)生的熱量影響微膠囊的滲透性，賦予膠囊光敏性質(zhì)。此外利用多種表征手段對微膠囊的結(jié)構(gòu)、表面形貌進行了詳細的研究，結(jié)果表明所制備的微膠囊具有良好的分散性、完整性。此種方法實現(xiàn)了微膠囊對環(huán)境的多響應性，將使得微膠囊在藥物緩釋、生物檢測等方面具有廣闊的應用前景。

2 微膠囊的制備方法

微膠囊化(microencapsulation)過程是用殼材料在芯材料外層形成一層連續(xù)而薄的包裹層的過程。Wurster法、相分離法和銳孔法(將特殊裝置與固化作用相結(jié)合的過程)構(gòu)成了許多新的制備微膠囊方法的工藝基礎。

2.1 超臨界流體技術(shù)制備微膠囊 超臨界流體是一種溫度和壓力處于臨界點以上的無氣液界面區(qū)別且兼具液體性質(zhì)和氣體性質(zhì)的物質(zhì)相態(tài)。其具有特殊的溶解度、易調(diào)變的密度、較低的黏度和較高的傳質(zhì)速率等性質(zhì)。特別是近幾年和綠色化學緊密相連，目前受到國內(nèi)外科研工作者的廣泛關(guān)注。

按照傳統(tǒng)的微膠囊分類方法，即根據(jù)涂層方法進行分類，可以將微膠囊的制備方法分為化學法、相分離法和物理法，傳統(tǒng)的微膠囊制備方法有溶劑蒸發(fā)法、凝聚法、界面聚合法和噴霧干燥法等。這些方法通常都使用有機溶劑，因而存在有機溶劑在產(chǎn)品中的殘留和污染問題，且許多方法的操作溫度相對較高，對大多熱敏性物質(zhì)，如藥物和生物制品等并不適用。超臨界流體微膠囊化技術(shù)就不存在這樣的問題。

2.2 溶劑蒸發(fā)法制備微膠囊 溶劑蒸發(fā)法，又稱干燥浴法、脫溶劑法、乳液固化法等，一般在該法中用作微膠囊化介質(zhì)的是水或者是揮發(fā)性油。溶劑蒸發(fā)法既不需要提高溫度，也不需要相分離劑，從W/O乳液液滴中相分離形成聚合物殼，制備出微膠囊，它可以將微膠囊的粒徑尺寸控制在納米范圍內(nèi)。

采用溶劑蒸發(fā)法制備微膠囊主要包括4個基本步驟:①芯材料的結(jié)合;②液滴形成;③溶劑脫除;④微膠囊的干燥與回收。

2.3 微流體數(shù)字化技術(shù)制備微膠囊 為了不斷提高微膠囊產(chǎn)品的品質(zhì)，在微膠囊化技術(shù)的基礎研究中，應關(guān)注微膠囊形成過程中微量物質(zhì)的傳輸和轉(zhuǎn)化等過程和機理研究，特別是微量流體的產(chǎn)生、傳輸和變化過程的研究。

張曉樂等［3］提出了一種新的基于微流體數(shù)字化技術(shù)的單分散微膠囊制備方法。該方法通過對微噴嘴施加小幅可控的脈沖慣性力，完成對微膠囊材料的小份分割、數(shù)字化傳輸及噴射。使用該方法進行了海藻酸鈉對芝麻油微膠囊化的實驗。制備過程中，每個驅(qū)動脈沖噴射出一顆微膠囊乳化液液滴。制備的節(jié)拍既可以是連續(xù)的，也可以是編碼的，因此可以對制備過程進行有效的控制。通過改變微噴嘴內(nèi)徑可以制備出微米級系列尺寸的規(guī)整化的微膠囊，微膠囊粒徑分布窄。

3 在醫(yī)藥中的應用

3.1 制備生長激素－海藻酸鈉－殼聚糖微膠囊 人生長激素(human growth hormone，hGH)能影響幾乎所有類型的組織和細胞，主要功能是刺激骨和軟骨細胞的生長和分化，促進蛋白合成，同時減少蛋白的消耗，調(diào)理脂和糖的代謝。但是目前，國內(nèi)市場僅有hGH針劑，其半衰期較短，存在用藥不便等問題。甲殼素(chitin)，又稱甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)、殼多糖等，其通過某種機制促進分泌多種細胞因子，特別是使得 BMP和TGF－β在骨折后的修復過程中表達增強，促進骨折愈合及修復。以上兩種藥物均通過不同的作用機理促進骨折愈合，縮短骨折愈合時間。

張亦軍［4］等制成生長激素－海藻酸鈉－殼聚糖微膠囊作為實驗組，與皮下注射生長激素組、口服空微膠囊組和生理鹽水三個對照組比較。結(jié)果:本實驗HE染色結(jié)果表明，由于在骨缺損部位成纖維細胞產(chǎn)生的大量膠原纖維為基質(zhì)，形成透明軟骨及成骨細胞，骨小梁生長的基礎，連接骨痂形成和骨髓腔貫通。而觀察到生長激素微膠囊組各期提前生長及改建提前的形態(tài)。地衣紅染色圖像結(jié)果分析及直方圖的分析表明:生長激素微膠囊組膠原纖維產(chǎn)生促進骨小梁提前形成，進而骨折處骨性骨痂的提前愈合和髓腔的提前貫通，生長激素－海藻酸鈉－殼聚糖微膠囊口服能促進骨折修復愈合。

3.2 制備胰島素微膠囊 胰島素這一藥物因為其“多肽”性質(zhì)，使得其只有注射這一種給藥方式。而且其半衰期極短，使得給藥次數(shù)增多，給患者帶來不便。因此尋求胰島素新的給藥方式已經(jīng)成為目前世界科研難題。

賴菁華［5］對胰島素微膠囊的藥效學進行了評價。以昆明種小鼠為動物模型，以海藻酸鈉為載體，以胰島素注射液為芯核，載體包埋芯核構(gòu)成微米衄胰島素微膠囊(微米衄胰島素微膠囊的平均粒徑小于250μm)，通過皮下注射給藥，考查胰島素微膠囊的降血糖效應。結(jié)果皮下注射胰島素及胰島素微膠囊降糖作用在藥物的吸收相具明顯的量效關(guān)系，但將胰島素制成微膠囊后，可明顯延長胰島素降血糖作用時間，藥效優(yōu)于相同劑量的胰島素。

3.3 制備硝酸益康唑微膠囊 硝酸益康唑為廣譜抗真菌藥，對皮膚癬菌、酵母菌、雙相型真菌、曲菌等均有殺菌和抑菌作用，為臨床上治療股癬、手足癬、花斑癬、念珠菌性皮炎等淺部真菌感染疾病的首選藥物，但硝酸益康唑在治療婦科疾病如霉菌、念珠菌陰道炎等疾病時，療效雖顯著，但易復發(fā)。因此，如何使硝酸益康唑作用時間持久、治療效果徹底，成為亟待研究的課題，近年來已有各種硝酸益康唑新劑型的研究報道。

范潤珍等［6］對以明膠和阿拉伯膠為囊材制得的硝酸益康唑微膠囊的含量、穩(wěn)定性、緩釋特性進行研究。采用經(jīng)典方法，進行影響因素試驗、加速試驗來考查微膠囊的穩(wěn)定性;采用滲透法，在相同條件下，測定硝酸益康唑栓劑和硝酸益康唑微膠囊的累積釋放百分率。結(jié)果微膠囊載藥量為36.47%;對光和單純的高溫具有較好的穩(wěn)定性，在濕熱條件下不穩(wěn)定;與栓劑相比，硝酸益康唑微膠囊釋放速度緩慢。硝酸益康唑微膠囊呈規(guī)則球形，性質(zhì)穩(wěn)定，具有明顯的緩釋特性。

3.4 制備新型喜樹堿緩釋微膠囊 由于喜樹堿毒副作用較大，而且在水中的溶解度非常小，不利于人體吸收，故需發(fā)展新的劑型，以克服其缺點，世界各地的研究人員一直在努力開發(fā)新的微納米控釋制劑。然而，用傳統(tǒng)的方法制備微膠囊存在藥物包封率不高、釋放速度不可控、方法復雜且需使用有機溶劑等缺點。為了降低喜樹堿藥物的毒性，提高人體服藥后的順應性，以生物相容性良好的殼聚糖和海藻酸鈉為囊壁材料，喜樹堿藥物微粒為囊芯，馬艷［7］等采用靜電吸引層層納米自組裝技術(shù)(LbL法)制備了喜樹堿微膠囊。實驗結(jié)果表明:LbL法制備的微膠囊用激光共聚焦顯微鏡觀察具有明顯的核－殼結(jié)構(gòu);提高了喜樹堿在水中的分散性;釋放速度可控，不同包裹層數(shù)的微膠囊在模擬人體體液環(huán)境下(pH 7.4)釋放速度不同，隨著高分子層數(shù)增加，藥物釋放速度降低。這種具有緩控釋效果的微膠囊能大大降低病人服藥后的不良反應，具有很好的應用前景。

3.5 制備羅紅霉素微膠囊 趙佩瑾等［8］先以普通羅紅霉素作為中心藥物，采用海藻酸鈉作為囊壁材料，用微膠囊化的方法來制備緩釋制劑;而后又以水溶性羅紅霉素作為中心藥物，采用乙基纖維素作為囊壁，進行初次包封，再以海藻酸鈉進行再次包封，最后對得到的微膠囊產(chǎn)品進行了釋放指標的評價。經(jīng)過二次包封的水溶性羅紅霉素的微膠囊，載藥量和包封率分別達到32%和74%，經(jīng)10 h藥物體外釋放基本完全。上述方法制備的水溶性羅紅霉素微膠囊產(chǎn)品具有較好的緩釋效果。

3.6 制備川芎揮發(fā)油微膠囊 川芎為傳統(tǒng)中藥，被喻為“血中之氣藥”，具有活血行氣、祛風止痛功效。其中川芎揮發(fā)油具有抑制子宮、胃腸道及血管平滑肌收縮作用，并有降壓、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥等作用。川芎揮發(fā)油性質(zhì)很不穩(wěn)定，溫度、光和pH值對其有較大影響，貯存過程中顏色加深，含量逐漸降低。

廖啟元等［9］采用明膠和阿拉伯膠作為壁材制備川芎揮發(fā)油微膠囊，以包埋率為評價指標，通過響應面試驗設計優(yōu)化工藝條件。通過微膠囊化，可使微膠囊內(nèi)部藥物免受外部環(huán)境的影響，降低揮發(fā)性，提高穩(wěn)定性，還具有掩蓋異味、降低毒性和控制釋放等優(yōu)點。

3.7 制備杜仲葉提取物微膠囊 杜仲(EucDmmi0 ulmoides Oliv)為杜仲科杜仲屬植物，屬單科單屬植物，為我國特產(chǎn)。杜仲的化學成分已有研究報道，從杜仲葉中主要分離到6個黃酮類化合物，分別為山柰酚(kaempfero1)、槲皮素 (quercetin)、紫云英苷(astragalin)、陸地錦(hirsutin)、蘆丁(rutin)和金絲桃苷(hypefin)。由于黃酮類物質(zhì)大都是醇溶性物質(zhì)，遇水難溶，且有強烈的苦味，將其直接用于功能性保健食品，不僅難與食品中的其他成分均勻混合，而且會嚴重影響產(chǎn)品的風味和口感。

肖道安等［10］為使杜仲葉提取物能得到充分有價值的應用，采用微膠囊技術(shù)來解決這些問題。選用阿拉伯膠和P－環(huán)狀糊精(1∶1)做為杜仲葉提取物的微膠囊壁材，利用噴霧干燥進行微膠囊化。結(jié)果阿拉伯膠和P－環(huán)狀糊精(1∶1)做為杜仲葉提取物的微膠囊壁材，微膠囊化能達到較好的效果，芯材與壁材的最佳配比為0.1 g/g，使制成的微膠囊產(chǎn)品既可直接沖服使用，又可作為功能食品添加劑，擴大杜仲葉在食品工業(yè)的應用范圍，為杜仲葉的深加工提供了一條新的途徑。

3.8 制備益生菌微膠囊 隨著社會物質(zhì)水平的提高和對健康狀況的不斷追求，人們對益生制品的攝取已經(jīng)從傳統(tǒng)的單純攝取益生素，逐漸過渡到直接獲取活的益生菌。然而，這類益生菌制品要達到保健的效果，必須使產(chǎn)品中活菌數(shù)量至少達到106～107 cfu/g，而且，還要有足夠的穩(wěn)定期，才能有商業(yè)價值。近年來，高分子聚合物在益生菌微膠囊化方面已經(jīng)開展了大量的研究和探索。劉繪景等［11］將雙岐桿菌液同分別含有明膠、樹膠和可溶性淀粉的載體一起噴霧干燥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當以10%明膠溶液作為載體時，雙歧桿菌B longumB6的存活率達63.74%，而在10%阿拉伯樹膠和10%可溶性淀粉中卻只有41.2%和29.1%?？梢妵婌F干燥益生菌的存活率除了取決于所選用的菌株外，還在很大程度上取決于所用的載體，而用明膠作為噴霧干燥益生菌的載體能對益生菌有較好的保護作用。

3.9 醫(yī)學造影劑的制備 就目前的情況來看，造影劑的制備方面主要包括以下兩個研究方向:①微泡的外包裹材料的選擇。②微泡內(nèi)氣體成分的選擇。對氣體成分而言，氟碳類氣體因其較低的擴散性和生物惰性而被廣泛使用，并且可以獲得理想的顯影效果。但氟碳類氣體的生物降解性及環(huán)境相容性一直沒有得到公眾的認可，所以那些易擴散，但人體完全能夠接受的分子量較小的空氣、氧氣、氮氣等仍是氣體材料的發(fā)展方向。

多聚體是目前乃至將來造影劑研制中最具有前途的包膜材料。已有一些研究者在聚合物中引入疏水基和親水基，從而制得特定的高分子表面活性劑。國外近幾年已開始靶向超聲造影的相關(guān)研究，通過被動靶向和主動靶向作用，可使超聲造影劑以更高的濃度聚集在靶組織，達到定向增強顯影的目的［12］。

4 在殺蟲劑中的應用

殺蟲劑微膠囊主要使用化學法，用這種方法可以把固態(tài)或液態(tài)殺蟲劑包覆在囊壁材料中，形成微小的囊狀制劑，從而起到減輕毒性、延長藥效、減少環(huán)境污染、節(jié)省勞動力、擴大藥劑的應用范圍等作用，可見微膠囊化殺蟲劑是一種應當加以研究和推廣的殺蟲劑新劑型。

潘愷友等［13］制備了二嗪農(nóng)藥劑的微膠囊產(chǎn)物。用微膠囊劑與工業(yè)化普通劑型的二嗪農(nóng)殺蟲劑在相同條件下測定其藥物滲透性，結(jié)果表明普通劑型瞬息達到高濃度，而微膠囊劑中藥物緩慢滲透，濃度逐漸增加。紫外線照射微膠囊劑后有效成分的損失小于普通型殺蟲劑，這說明膠囊壁對芯物質(zhì)起到了很好的保護作用。

微膠囊的囊壁具有一定的厚度，皮膜可控制芯物質(zhì)的釋放速率，殺蟲劑漸漸放出，減少了分解和變質(zhì)，并可在對人畜低毒的條件下長期保持殺蟲效果。

由于擬除蟲菊酯具有高效、廣譜、對環(huán)境無害和社會經(jīng)濟效益高等優(yōu)點，這一仿生農(nóng)藥已被廣泛應用于農(nóng)業(yè)和衛(wèi)生害蟲的防治。但許多帶有氰基尤其是同時帶有鹵素的菊酯都有程度不等的刺激性，為克服這一缺點，孫錦程等［14］采用原位聚合法制備聚脲微膠囊，對比不同反應時間、攪拌速度、反應溫度、催化劑對微囊化的影響。結(jié)果:通過實驗得知，在反應溫度60～70℃，攪拌速度3 000 r/min，以NH4Cl緩慢調(diào)節(jié)pH值為2.0左右，酸化時間2 h的反應條件下，可獲得大小及分布理想的微囊顆粒。結(jié)論:氯氰菊酯聚脲微膠囊技術(shù)成功實現(xiàn)了農(nóng)藥由液態(tài)向固態(tài)的轉(zhuǎn)變，使得藥物的配制和施用更加方便、快捷，并為有害生物防治產(chǎn)品的多樣化提供了可能。

總之，隨著科學研究的不斷深入，國外一些學者已經(jīng)開始了對藥物微膠囊技術(shù)的模擬研究，建立數(shù)學模型來分析溶液，主要用來描述從多顆粒系統(tǒng)中，藥物分散釋放進入一個有限的外部媒質(zhì)中，諸如對球狀基體的總體數(shù)和帶有一個擴散邊界層的微膠囊進行了性能和應用等方面的模擬研究;在胃環(huán)境模擬中，進行了藥物微膠囊抵抗細菌能力的研究。隨著研究的進一步推進，微膠囊可以隔離和緩釋等優(yōu)點將會得到人們更多的重視。

1 Y Doleyres，C Lacroix.Technologies with free and immobilised cellsfor probiotic bifidobacteria production and protection.InternationalDairy Journal，2005，15:973

2 王安河，白振宇，崔岳，等.環(huán)境多響應性微膠囊的制備.東南大學學報(醫(yī)學版)，2011，30(1):33

3 張曉樂，侯麗雅，章維一.微膠囊的微流體數(shù)字化技術(shù)制備方法及實驗裝置.化工學報，2007，58(8):2133

4 張亦軍，賽佳明，黃勇，等.生長激素－海藻酸鈉－殼聚糖微膠囊促進骨折愈合的組織學研究.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2010，10(2):252

5 賴菁華.皮下注射胰島素微膠囊的體內(nèi)降血糖效應研究.海峽藥學，2009，21(10):33

6 范潤珍，萬義玲，宋文東.硝酸益康唑微膠囊的制備及性能研究.廣東藥學院學報，2006，22(2):121

7 馬艷，岳秀麗，馬放，等.新型喜樹堿緩釋微膠囊的制備.哈爾濱工業(yè)大學學報.2009，41(4):48

8 趙佩瑾，王磊，張淑鳳.水溶性羅紅霉素微膠囊的制備及評價.中國中醫(yī)藥資訊，2009，5(1):6

9 廖啟元，周智敏.復凝聚法制備川芎揮發(fā)油微膠囊的工藝研究.現(xiàn)代中藥研究與實踐，2011，25(3):48

10 肖道安，李秋紅，陳芳.杜仲葉提取物微膠囊化研究.贛南醫(yī)學院學報，2007，27(3):321

11 Liu Huijing，Lu Haixia，Lou Jiajia，etal.Survival of Bifidobacteria after spray－drying.Food＆ Machiney，2004，20(3):11

12 周藝，李巖.微膠囊技術(shù)在超聲造影劑研發(fā)中的應用.中華當代醫(yī)學，2007，5(6):90

13 潘愷友，楊波.微膠囊技術(shù)在殺蟲劑中的應用.中華衛(wèi)生殺蟲藥械，2008，14(5):395

14 孫錦程，郝蕙玲，林永麗，等.氯氰菊酯微膠囊劑的制備.海軍醫(yī)學雜志，2007，28(2):132