中藥的安全性因素探討及對(duì)策*

袁瑞軍

(天津市眼科醫(yī)院，天津 300020)

中藥是祖國(guó)醫(yī)藥傳統(tǒng)文化的組成部分，其不僅要為祖國(guó)人民醫(yī)療事業(yè)服務(wù)，還應(yīng)對(duì)世界醫(yī)學(xué)做出貢獻(xiàn)。近年來(lái)，回歸大自然的世界性潮流為中藥的發(fā)展提供了前所未有的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。我國(guó)是中藥的發(fā)源地和最大的生產(chǎn)和使用國(guó)。隨著國(guó)際社會(huì)對(duì)天然藥物的需求日益擴(kuò)大和我國(guó)加入WTO及世界經(jīng)濟(jì)一體化發(fā)展進(jìn)程的加快，我國(guó)的中藥材及中成藥必然走向國(guó)際市場(chǎng)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)［1］。因此中藥用藥安全性的問(wèn)題應(yīng)引起我們的關(guān)注。以下對(duì)中藥安全性因素及對(duì)策進(jìn)行綜述。

1 影響因素

1.1 藥物

1.1.1 中藥品種復(fù)雜性 中藥同名異物、同物異名現(xiàn)象很多，同時(shí)還存在地區(qū)性的用藥習(xí)慣不同，如北方習(xí)用的豆根為北豆根，是防己科植物蝙蝠葛的根莖;南方習(xí)用的是廣豆根，是豆科植物柔枝槐的根。廣豆根的毒性大于北豆根，中毒原因是錯(cuò)把廣豆根調(diào)入北方當(dāng)北豆根入藥，從而導(dǎo)致不可逆性肌肉壞死［2］。中藥混用可導(dǎo)致有毒品種混跡其中，如木通有木通科的木通、毛茛科的川木通、馬兜鈴科的關(guān)木通。三者之中只有前者為正品無(wú)毒，古方中使用的為前者，但由于資源緊缺，大部分地區(qū)使用的是關(guān)木通，其所含的馬兜鈴酸能損害人體的腎臟［3］

1.1.2 中藥炮制 炮制不僅能使中藥的理化性質(zhì)、性味、歸經(jīng)發(fā)生一定的變化，而且能減輕藥物的毒副作用。大部分中藥都要經(jīng)過(guò)炮制方能應(yīng)用，如果應(yīng)該炮制的藥材不經(jīng)炮制而服用，是引起中藥不良反應(yīng)的原因之一。如生川烏、生草烏中的雙酯類(lèi)生物堿，其致死量為3～4 mg，人口服0.2mg即可中毒。經(jīng)炮制后，雙酯類(lèi)生物堿水解成毒性較小的苯甲酰烏頭胺，并進(jìn)一步水解成烏頭胺，其毒性僅為雙酯類(lèi)生物堿的1/2 000。因此，生川烏、生草烏必須炮制，而且要先煎、久煎，以降低其毒性［4］。馬錢(qián)子沙炒或油炸至270℃以上時(shí)，其毒性成分士的寧(番木鱉堿)含量由1.56%降至1.15%，290 ℃以上則降至0.49%;草烏用甘草、黑豆煮或蒸后，毒性就會(huì)減低;斑蝥、烏頭、附子、半夏等都要通過(guò)炮制降低毒性，達(dá)到安全有效的目的。若藥物生熟不分，該制的不制，或達(dá)不到炮制標(biāo)準(zhǔn)，就會(huì)危害到身體健康［5］

1.1.3 中藥材的質(zhì)量 中藥材是生產(chǎn)中藥飲片的原料，也用于生產(chǎn)中成藥，其質(zhì)量的優(yōu)劣不僅會(huì)影響到中藥飲片的質(zhì)量，而且還能直接影響到制劑的質(zhì)量和療效。高天兵［6］對(duì)位于全國(guó)15個(gè)省(區(qū)、市)的亳州、安國(guó)、玉林等17家中藥材市場(chǎng)的552個(gè)攤位(門(mén)店)經(jīng)營(yíng)的中藥材進(jìn)行了抽樣檢查，共抽檢丹參104批次、連翹120批次、山茱萸124批次、五味子43批次、菟絲子96批次、延胡索136批次、防己23批次，結(jié)果顯示，此次抽驗(yàn)的7個(gè)品種中藥材整體質(zhì)量較差，總不合格率為44.6%，有的品種高達(dá)85%。因此，應(yīng)該把加強(qiáng)中藥材購(gòu)入和使用的管理作為中藥材監(jiān)管的重點(diǎn)，對(duì)中成藥生產(chǎn)企業(yè)違規(guī)使用假劣中藥材的行為依法懲處，根除假劣中藥材的生存空間。通過(guò)這種方式可以促進(jìn)中藥材專(zhuān)業(yè)市場(chǎng)的規(guī)范經(jīng)營(yíng)，加強(qiáng)對(duì)中藥材專(zhuān)業(yè)市場(chǎng)制售假劣行為的處罰震懾力度。

1.1.3.1 中藥材偽劣品和混淆品 市場(chǎng)上常用中藥材出現(xiàn)偽劣品、混淆品的原因很多，有些商販通過(guò)造偽或摻偽牟利，如將馬鈴薯切片加工后冒充白附片;有些以地區(qū)習(xí)用藥材充藥典正品藥材，或是有的地區(qū)習(xí)用藥材名稱與正品藥材相近而造成誤用，如以川黃芪充黃芪;有的以相對(duì)價(jià)廉的他種藥材冒充貴重藥材，如以人參偽充西洋參，以紅芪充黃芪;有的藥材因其性狀相似而造成誤用，如誤將風(fēng)寒草作金錢(qián)草等。夏維福等［7］通過(guò)直觀和實(shí)驗(yàn)室方法準(zhǔn)確地對(duì)中藥材及其偽劣品進(jìn)行鑒定，以控制假冒偽劣產(chǎn)品的流行，確保中藥材的質(zhì)量，保障臨床用藥安全、有效。

1.1.3.2 農(nóng)藥污染 中藥材品種多，一種藥用植物往往受到多種病蟲(chóng)害的危害，病蟲(chóng)害種類(lèi)繁多。病蟲(chóng)害防治是目前中藥材生產(chǎn)中最薄弱的環(huán)節(jié)，且存在著許多問(wèn)題，病蟲(chóng)害加重需要加強(qiáng)農(nóng)藥使用，但長(zhǎng)期高濃度、大劑量、不合理地濫用農(nóng)藥，其結(jié)果不但病蟲(chóng)害得不到有效控制，反而使病原菌、害蟲(chóng)的抗藥性不斷增加，且使農(nóng)藥殘留超標(biāo)，嚴(yán)重制約了高產(chǎn)、優(yōu)質(zhì)、低殘留中藥材的生產(chǎn)，影響我國(guó)中藥的聲譽(yù)，降低了在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力［8］。

1.1.4 選擇地道藥材［9］中藥大多是植物藥，生長(zhǎng)環(huán)境、土壤、氣候等因素對(duì)藥材的質(zhì)量影響很大。中醫(yī)歷來(lái)十分重視地道藥材。我國(guó)第一部藥學(xué)專(zhuān)著《神農(nóng)本草經(jīng)》就記載了藥物的產(chǎn)地，并在《序列》中強(qiáng)調(diào)“土地所出”，即指出地道藥材的重要意義。如吉林人參、四川黃連、山西黨參、江蘇蒼術(shù)、廣東陳皮、浙江白芍都是地道藥材，品質(zhì)優(yōu)良。

1.2 患者因素

1.2.1 患者的體重、性別、體質(zhì)不盡相同，對(duì)藥物的反應(yīng)往往因個(gè)體的差異而有較大的不同，其中女性藥物不良反應(yīng)比男性多，嬰幼兒、老年人不良反應(yīng)比青壯年多。有統(tǒng)計(jì)表明，60歲以下者不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%，60 歲以上為15.4%，80 歲以上為25%［10］。老年人、少年、兒童對(duì)藥物反應(yīng)與成年人不同，一般來(lái)講，兒童較成人易發(fā)生不良反應(yīng)，因?yàn)閮和乃幬锎x速度較成人慢，腎排泄較差，對(duì)藥物作用較為敏感［11］。

1.2.2 孕期、經(jīng)期婦女要慎用中藥，以防發(fā)生嚴(yán)重后果。有些中藥成分可通過(guò)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，所以母乳喂養(yǎng)期女性也應(yīng)慎用中藥。

1.3 用藥因素

上周（8月6日-8月10日），二銨出口市場(chǎng)持續(xù)發(fā)力，價(jià)格整體企穩(wěn)，局部靈活調(diào)整。8月13日中國(guó)磷酸二銨批發(fā)價(jià)格指數(shù)（CPPI）為 2850.39點(diǎn)，環(huán)比下跌1.88點(diǎn)，跌幅為0.07%；同比上漲224.40點(diǎn)，漲幅為8.55%；比基期下跌371.38點(diǎn)，跌幅為11.53%。8月13日中國(guó)磷酸二銨零售價(jià)格指數(shù)（CPRI）為 2950.95點(diǎn)，環(huán)比下跌14.72點(diǎn)，跌幅為0.50%；同比上漲111.76點(diǎn)，漲幅為3.94%；比基期下跌270.82點(diǎn)，跌幅為8.41%。

1.3.1 病證相符 中藥是通過(guò)其性味歸經(jīng)、功能主治、升降浮沉等特性，再按藥材的君臣佐使加以配伍，達(dá)到祛除病證治療目的，掌握病證相符是正確使用中成藥的關(guān)鍵，也是中藥發(fā)揮療效、避免中藥不良反應(yīng)(事件)的關(guān)健。不能只按西醫(yī)病名，而忽略中醫(yī)辨證來(lái)使用中成藥。有文章報(bào)道［12］使用雙黃連注射液的360例患者中，6例完全與說(shuō)明書(shū)相符(既符合現(xiàn)代病名又符合中醫(yī)證候)，267例信息不詳，87例為用藥失宜。如雙黃連口服液和VC銀翹片，兩藥皆為辛涼解表藥，只適用于風(fēng)熱感冒引起的發(fā)熱、咳嗽、咽痛，對(duì)于風(fēng)寒感冒則會(huì)加重病情，相反風(fēng)熱感冒若用辛溫解表藥(如九味羌活丸)可致邪熱不解，咽喉腫痛加重，嚴(yán)重者可致口干、鼻燥和鼻孔出血等不良反應(yīng)。又如清開(kāi)靈注射液適用于溫邪入里，內(nèi)陷心包所致的高熱、煩躁、神昏譫語(yǔ)和小兒痰熱、驚厥，但表證惡寒發(fā)熱者應(yīng)慎用［13］。

1.3.2 中藥配伍 臨床醫(yī)生有時(shí)為了提高療效，盲目配合使用多種中成藥，有可能使其中的某項(xiàng)成分重復(fù)使用，用量增大，如果是毒性藥材或者藥性峻烈的藥味，很容易發(fā)生毒副作用;還有可能在不同中成藥之間出現(xiàn)配伍禁忌，如附子理中丸與金匱腎氣丸配合應(yīng)用，因兩種中成藥均含有附子(主要成分為烏頭堿)，有可能引起毒副作用。如含有烏頭的中成藥與含有貝母、半夏等治療咳嗽的中成藥配合應(yīng)用，就會(huì)出現(xiàn)配伍禁忌(“十八反”中烏頭反半夏、貝母)。附子理中丸中含附子，藿香正氣丸中含半夏，因?yàn)椤鞍胧V貝蘞及攻烏”，附子與半夏是配伍禁忌，二者合用，就可能產(chǎn)生不良反應(yīng)或副作用。舒心口服液中含三棱，防風(fēng)通圣丸中含芒硝，因?yàn)?牙硝難合荊三棱"，三棱與芒硝是配伍禁忌，二者合用，就可能產(chǎn)生不良反應(yīng)或副作用［14］。

1.3.3 中西藥配伍［15］

1.3.3.1 中西藥聯(lián)用生成難溶性絡(luò)合物 含 Fe2+、Fe3+、Mg2+、Al3+、Ca2+等多種二價(jià)以上金屬陽(yáng)離子的中成藥，如桔紅丸、明目上清丸、牛黃上清丸、牛黃解毒丸、清胃黃連丸、女金丹、朱砂安神丸、當(dāng)歸浸膏丸、復(fù)方五味子片、追風(fēng)丸等，與四環(huán)素族抗生素、異煙肼聯(lián)用，生成難溶性絡(luò)合物，影響吸收，降低療效。

1.3.3.2 中西藥配伍形成沉淀，導(dǎo)致變性或失活 如穿琥寧與慶大霉素、丁胺卡那霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等配伍有沉淀生成，主要是穿琥寧在酸性條件下不穩(wěn)定，與酸性較強(qiáng)的氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)合用易發(fā)生沉淀［16］。

1.3.3.3 中西藥合用影響療效 含乙醇的中成藥，如國(guó)公藥酒、骨刺消痛液等藥酒，若與西藥苯巴比妥、苯妥英鈉、安乃近、胰島素、甲苯磺丁脲等同服，因乙醇能增強(qiáng)肝藥酶活性，使上述西藥在體內(nèi)代謝加速，從而降低療效。

1.3.3.4 中西藥配伍不恰當(dāng)可發(fā)生危險(xiǎn) 桃仁、苦杏仁、白果、枇杷仁等含氰苷的中藥及制劑若同麻醉、鎮(zhèn)靜、止咳等西藥合用，會(huì)引起嚴(yán)重的呼吸中樞抑制，甚至引起呼吸衰竭。甘草及其制劑不宜與利尿酸、氯噻嗪類(lèi)利尿藥合用，因?yàn)楹嫌媚苁寡邂涬x子濃度降低，有可能加重引起低血鉀的危險(xiǎn)。

1.3.4 中藥注射劑 從2006年的“魚(yú)腥草注射液事件”到2008年的“刺五加注射液事件”、“茵梔黃注射液事件”，再到2009年的“雙黃連注射液事件”，這一系列中藥注射液安全性問(wèn)題事件的出現(xiàn)，使國(guó)家對(duì)于中藥注射劑安全性問(wèn)題的關(guān)注達(dá)到了前所未有的高度［17］。高麗君［18］等對(duì)234例中藥不良反應(yīng)報(bào)告分析，以靜脈滴注致ADR例數(shù)最多，共219例，占92.59%。

1.3.4.1 導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的原因 中藥復(fù)雜的成分及所含的雜質(zhì)(蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹(shù)膠等)、生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的新的化合物(包括微粒)、體內(nèi)肝臟代謝所產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物等作為半抗原進(jìn)入肌體與體內(nèi)載體分子(蛋白質(zhì)等)形成不可逆的共價(jià)結(jié)合，成為完全抗原(又稱結(jié)合抗原)，該完全抗原刺激肌體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。當(dāng)再次用藥時(shí)，半抗原與相應(yīng)抗體發(fā)生特異性結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)酶，導(dǎo)致靶細(xì)胞脫顆粒，釋放組織胺、五羥色胺、緩慢反應(yīng)物質(zhì)等藥理活性物質(zhì)而引起過(guò)敏反應(yīng)［19］。

1.3.4.2 中藥注射劑常與多種藥物配伍應(yīng)用，尤其是與抗菌藥物的配伍更是常見(jiàn)，而聯(lián)合用藥因化學(xué)成分、pH值等變化使微粒增加，微粒進(jìn)入血管后，引起局部組織栓塞性出血、血腫、損傷和壞死，產(chǎn)生微血管性炎性反應(yīng)和抗炎反應(yīng)等。復(fù)方丹參和舒血寧配伍使用可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)并有死亡病例報(bào)道［20］。

1.3.4.3 要根據(jù)藥物的酸堿性選擇溶媒［21］如燈盞花素偏堿性，要選用葡萄糖溶液稀釋?zhuān)苊庥盟岫冗^(guò)低的液體配伍;然而復(fù)方丹參偏酸性要用葡萄糖溶液稀釋?zhuān)粲寐然c溶液稀釋會(huì)因鹽析作用使微粒增大而堵塞血管。

2 對(duì)策

2.1 建立一整套綠色中藥材基地的環(huán)境質(zhì)量和有害物質(zhì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)道地藥材，并對(duì)大量常用可人工栽培種植的200種藥材制訂規(guī)范化生產(chǎn)管理措施，如采用一些現(xiàn)代技術(shù)防治病蟲(chóng)害，減少應(yīng)用化學(xué)農(nóng)藥帶來(lái)的嚴(yán)重污染，使其適應(yīng)國(guó)際市場(chǎng)對(duì)藥物原料質(zhì)量的要求。

2.2 增強(qiáng)研發(fā)意識(shí)，控制生產(chǎn)環(huán)節(jié)中因原材料的質(zhì)量不穩(wěn)定造成同一產(chǎn)品不同批次的產(chǎn)品質(zhì)量差異。針對(duì)這種情況，除了要抓好原材料的質(zhì)量外，還要加大研發(fā)力度，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和成分分析，加大生產(chǎn)的技術(shù)含量和控制，建立科學(xué)完善的生產(chǎn)工藝［22］。

2.3 通過(guò)實(shí)施監(jiān)測(cè)制度可以了解中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素，及時(shí)建立中藥注射劑不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)臨床安全合理使用中藥注射劑，提供準(zhǔn)確可靠的參考數(shù)據(jù)具有十分重要的意義。另一方面，中藥注射劑的本質(zhì)還是中藥，因此醫(yī)生應(yīng)堅(jiān)持辨證施治的原則，不能盲目濫用中藥注射劑［23］。

2.4 中藥師應(yīng)不斷充實(shí)自己的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，主動(dòng)向患者介紹中藥的煎法、服法、注意事項(xiàng)、服食禁忌等基本用藥知識(shí)，向臨床醫(yī)師介紹中藥新研究、新進(jìn)展、新發(fā)現(xiàn)，以補(bǔ)充臨床醫(yī)師藥學(xué)知識(shí)的不足，重視開(kāi)展臨床中藥學(xué)工作，盡量避免中藥治療過(guò)程中產(chǎn)生毒副作用［24］。

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