短期胰島素泵強(qiáng)化治療對初診2型糖尿病患者預(yù)后及胰島β細(xì)胞功能的影響

邢 倩，白 然，蔣召芹，王 爽，王詠波

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧大連 116011)

短期胰島素泵強(qiáng)化治療對初診2型糖尿病患者預(yù)后及胰島β細(xì)胞功能的影響

邢 倩，白 然，蔣召芹，王 爽，王詠波

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧大連 116011)

［目的］觀察經(jīng)2周短期應(yīng)用胰島素泵治療的初診2型糖尿病(T2DM)1年后的血糖控制情況、胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性變化。［方法］初診2型糖尿病患者32例經(jīng)持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)強(qiáng)化治療2～4周后，繼之分別以胰島素、口服降糖藥(OHA)、單純生活方式控制血糖，觀察1年后的血糖控制情況、胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性的差別。［結(jié)果］CSII治療2周期間胰島素用量差異有顯著性意義(P＜0.05);3組治療后1年的FPG、2hPBG、HbA1c、FCP、2hCP、HOMA－β、HOMA－IR平均值各組間比較，差異無顯著性意義(P＞0.05);1年后轉(zhuǎn)歸為：18例(56.25%)僅予生活方式干預(yù);14例(43.75%)予OHA，無1例應(yīng)用胰島素。［結(jié)論］對伴有明顯高血糖的初診T2DM患者應(yīng)用短期CSII治療，1年后不需再用胰島素治療，且多數(shù)患者不需應(yīng)用任何降糖藥物，仍可獲得滿意血糖控制，胰島β細(xì)胞功能得到恢復(fù)。

2型糖尿病;胰島素;強(qiáng)化治療

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，對伴明顯高血糖的初診2型糖尿病患者，短期持續(xù)皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)治療具有快速穩(wěn)定控制血糖及顯著改善胰島β細(xì)胞功能的作用［1－2］。約50%初診2型糖尿病(T2DM)患者經(jīng)過短期CSII治療后，在適當(dāng)?shù)娘嬍尺\(yùn)動(dòng)的情況下，即可在相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)使血糖保持良好的控制水平。但CSII治療后長期療效如何，是否能夠繼續(xù)阻止胰島β細(xì)胞功能衰退?短期CSII治療后是否仍需長期應(yīng)用胰島素?針對這兩個(gè)問題，本研究觀察了采用CSII強(qiáng)化降糖方案2周治療初診2型糖尿病患者，隨訪1年后的轉(zhuǎn)歸情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2009年10月—2010年04月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的初診T2DM患者32例(男22例，女10例，年齡25～70歲)，按1999年世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FPG)≥11.1 mmol/L，和(或)糖化血紅蛋白(HbA1c)≥9.0%;空腹C肽(FCP)≥1.2 ng/mL。按就診順序先后進(jìn)入研究，入選前未接受過任何糖尿病藥物治療，無糖尿病急性并發(fā)癥和嚴(yán)重心、肝、腎疾病。

1.2 方 法

32例患者，予CSII治療2周，使用諾和銳(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn))，起始量 0.4 ～0.6 U/kg·d，基礎(chǔ)量與餐前大劑量按照1∶1比例分配。CSII治療2周后，血糖水平達(dá)標(biāo)者，按照胰島素使用劑量決定后續(xù)治療方案，若胰島素總量＜0.3 U/kg·d，則停用胰島素，僅予生活方式干預(yù);若胰島素總量為0.3～0.4 U/kg·d，改為阿卡波糖和/或二甲雙胍口服降糖藥(OHA);若胰島素總量＞0.5 U/kg·d，則應(yīng)用諾和銳30(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn))早晚兩針皮下注射。治療維持3個(gè)月，再次按照上述方案調(diào)整治療維持至1年。期間所有患者均接受糖尿病教育，并堅(jiān)持飲食及運(yùn)動(dòng)治療，1～2周測指尖血糖，調(diào)整降糖藥物劑量。

應(yīng)用CSII治療2周及1年后對所有患者進(jìn)行檢查，比較體重指數(shù)(BMI)、FPG、HbA1c，三餐后2 h血糖(2hPBG)平均值、FCP及2hCP，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR)和胰島β細(xì)胞指數(shù)(HOMA－β)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)用SPSS17.0軟件處理分析。計(jì)量資料變量值用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，正態(tài)分布資料組間差異性比較用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)，治療前后比較用配對t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 CSII治療1年后與2周后血糖控制情況

與CSII治療2周后相比，1年后，HbA1c明顯下降(P＜0.05);FPG仍控制滿意，較前差異無顯著性意義(P＞0.05);2hPBG均值雖較前略下降，但差異無顯著性意義(P＞0.05);FCP及2hCP水平明顯升高(P＜0.05);HOMA－β升高同時(shí)HOMA－IR則明顯下降(P＜0.05)。見表1。

表1 CSII治療2周后及1年后療效比較Tab 1 Comparison of parameters between two－week and one－year after CSII therapy (±s)

表1 CSII治療2周后及1年后療效比較Tab 1 Comparison of parameters between two－week and one－year after CSII therapy (±s)

1)與CSII治療2周后相比，P＜0.05

FPG(mmol/L)2hPBG(mmol/L)HbA1c(%)FCP(ng/mL)2hCP(ng/mL) HOMA－IR HOMA－β 2 周后 6.72 ±0.91 10.89 ±1.43 10.38 ±1.69 2.65 ±0.48 6.04 ±1.62 1.04 ±0.21 9.15 ±2.01 1 年后 6.77 ±0.77 9.03 ±0.99 6.63 ±0.981) 3.43 ±0.501) 8.59 ±1.781) 0.75 ±0.191) 22.37 ±7.231)

2.2 轉(zhuǎn) 歸

32例患者經(jīng)過 CSII治療 2周后，11例(34.4%)應(yīng)用諾和銳30，日2次皮下注射降糖;13例(40.6%)應(yīng)用 OHA 降糖治療;8例(26.0%)未應(yīng)用任何降糖藥物，僅予生活方式干預(yù)。1年后最終轉(zhuǎn)歸為 14 例(43.75%)予 OHA，18例(56.3%)僅予生活方式干預(yù)，無1例應(yīng)用胰島素。

圖1 所有患者CSII治療2周后及1年后降糖方式比較Fig 1 Comparison of hypoglycemic methods between two－week and one－year after CSII therapyA：CSII治療2周后采用3種治療方式患者比例;B：CSII治療1年后采用三種治療方式患者比例

3 討論

近年來應(yīng)用胰島素泵通過CSII方式治療初診的T2DM患者，發(fā)現(xiàn)短期胰島素泵治療后葡萄糖刺激的第一時(shí)相胰島素分泌在大多數(shù)患者都得到了不同程度的恢復(fù)，一部分患者還出現(xiàn)了明顯的胰島素分泌高峰［1］。本課題組早期對73例初診T2DM患者的臨床療效試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，短期胰島素泵強(qiáng)化治療，可以使初診的T2DM患者血糖在短期內(nèi)降至接近正常水平，從而改善胰島β細(xì)胞功能，胰島素抵抗得到改善［3］?，F(xiàn)已獲得共識，CSII可以快速消除高血糖所致的葡萄糖毒性，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素敏感性，“挽救”殘存的胰島β細(xì)胞功能。本研究結(jié)果顯示血糖明顯升高的初診T2DM經(jīng)過短期CSII強(qiáng)化治療后，1年后均能達(dá)到明顯的降糖效果，F(xiàn)PG、2hPBG及HbA1c平均值均明顯地下降，且通過CSII治療2周后FPG和1年后FPG比較，提示血糖控制較穩(wěn)定，降糖效果得到了良好的保持;1年后胰島β細(xì)胞指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)，提示均能明顯提升胰島β細(xì)胞分泌功能，并能明顯改善胰島素的敏感性。

伴高血糖的初診T2DM患者雖存在胰島素、C肽分泌功能的缺陷，但并非真正的胰島β細(xì)胞功能衰竭，而可能與長期高血糖抑制胰島β細(xì)胞分泌功能有關(guān)，是“休眠”而非“死亡”。盡早予胰島素強(qiáng)化治療，使血糖得到良好的控制，減輕胰島β細(xì)胞的“分泌負(fù)擔(dān)”，從“高血糖－β細(xì)胞過度分泌－β細(xì)胞衰竭－高血糖”的惡性循環(huán)中得到緩解［4－5］。讓疲憊的胰島β細(xì)胞休息，最終使這些“休眠”的胰島β細(xì)胞功能被“喚醒”，進(jìn)而可部分改善或恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，恢復(fù)第一時(shí)相胰島素分泌，部分初診T2DM患者可以得到臨床緩解，僅僅通過飲食控制，就能使血糖得到良好維持，誘導(dǎo)出一定時(shí)期的病情緩解期，這個(gè)時(shí)期稱為“蜜月期”，T2DM 的“蜜月期”似乎更長一些［6－7］。本研究按照空腹血糖(FPG)≥11.1 mmol/L，和(或)糖化血紅蛋白(HbA1c)≥9.0%的標(biāo)準(zhǔn)選取了血糖明顯升高的32例T2DM患者，給予2周的CSII治療，3月后即無一例繼續(xù)應(yīng)用胰島素者，且可維持至1年，臨床緩解率達(dá)到56.25%(18/33)，從病例的選取及1年后患者的臨床轉(zhuǎn)歸看，本研究與多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果相近。陳明衛(wèi)等［8］對42例初診T2DM患者進(jìn)行短期胰島素泵強(qiáng)化治療，1年隨訪后，38.1%患者可僅通過飲食控制和適當(dāng)鍛煉即獲得良好血糖。另有一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，新診斷的2型糖尿病患者隨機(jī)給予 CSII、每日多次胰島素注射(MDI)及OHA短期強(qiáng)化治療，不論起始FPG水平如何，胰島素治療(尤其是CSII組)的患者可能有更高的臨床緩解率和更好β細(xì)胞分泌功能的維持，尤其對FPG(≥11.1 mmol/L)的新診斷T2DM患者，CSII的優(yōu)勢有可能更為明顯，可以使接近一半的患者維持1年以上的血糖控制［9］。鄧敏等［10］觀察初診2型糖尿病患者，在飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)下，隨機(jī)給予胰島素組及口服藥組治療1年，對初發(fā)2型糖尿病患者選擇胰島素治療有可能更好地保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，而且這種保護(hù)可以產(chǎn)生長期的影響。所以，近年有些專家認(rèn)為，有理由將胰島素強(qiáng)化治療作為T2DM的早期治療方法。胰島素用量低則預(yù)示這部分病人將出現(xiàn)相當(dāng)長時(shí)間的臨床緩解，但究竟可以獲得多長時(shí)間的緩解及其影響因素，還有待進(jìn)一步的觀察。

不可否認(rèn)的是，對于初診2型糖尿病患者，OHA目前仍然是臨床應(yīng)用廣泛的藥物，且依從性好。但是對于存在明顯葡萄糖毒性的患者，先選擇短期CSII強(qiáng)化治療，可能會快速穩(wěn)定控制血糖，使胰島β細(xì)胞得到休息，顯著改善胰島β細(xì)胞功能的作用，它可能成為達(dá)到血糖控制目標(biāo)值早期應(yīng)用的一種選擇，而非長期口服藥物聯(lián)合治療失敗后的最終手段。在初診T2DM治療方法的選擇中，應(yīng)結(jié)合患者的特點(diǎn)采取個(gè)體化的治療方案更為重要。

［1］李延兵，翁建平，許雯，等.短期持續(xù)胰島素輸注治療對初診2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的影響［J］.中國糖尿病雜志，2003，11(1)：10 －15.

［2］Li YB，Xu W，Liao ZH，et al.Induction of long－term glyce mic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement ofβ －cell function［J］.Diabetes Care，2004，27(11)：2597 －2602.

［3］王憲斌，白然，巴穎，等.短病程2型糖尿病患者持續(xù)皮下胰島素輸注及聯(lián)合雙胍類或噻唑烷二酮類藥物的療效對比［J］.中國糖尿病雜志，2010，18(4)：281 －283.

［4］紀(jì)立農(nóng).“β－細(xì)胞休息”概念及其在糖尿病治療中的應(yīng)用［J］.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，2003，23(3)：180－181.

［5］畢艷，孫衛(wèi)平，翁建平.初發(fā)2型糖尿病病人短期強(qiáng)化胰島素治療胰島素抵抗改善的可能機(jī)制［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87(18)：1284 －1286.

［6］李光偉，寧光，周智廣.2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療改善胰島β細(xì)胞功能——是現(xiàn)實(shí)還是夢想?［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006，22(4)：309 －312.

［7］張波，安雅莉，鞏秋紅，等.短期胰島素強(qiáng)化治療誘導(dǎo)2型糖尿病患者長期緩解的預(yù)測因素［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2007，23(2)：134－138.

［8］陳明衛(wèi)，賈敬華，潘天榮，等.初診2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療的臨床觀察［J］.中國糖尿病雜志，2010，2(18)：118 －120.

［9］李延兵，曾龍?bào)A，時(shí)立新，等.早期強(qiáng)化治療對不同血糖水平新診斷2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和預(yù)后的影響［J］.中華內(nèi)科雜志，2010，49(1)：9－13.

［10］鄧敏.口服藥及胰島素治療對初發(fā)2型糖尿病患者β細(xì)胞功能影響的比較［J］.中國誤診學(xué)雜志，2011，11(7)：1521－1523.

Prognosis and isletβcell function in new ly diagnosed type 2 diabetic patients treated with short－term subcutaneous insulin infusion

XING Qian，BAIRan，JIANG Zhao－qin，WANG Shuang，WANG Yong－bo
(Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116011，
China)

［Objective］To investigate the long－term(1 year)efficacy and effects on beta－cell function and insulin sensitivity in newly diagnosed type 2 diabetic patients treated with short－term continuous subcutaneous intensive insulin therapy.［Methods］A total of thirty－two newly diagnosed type 2 diabetic patientswith fasting plasma glucose(FPG)≥11.1 mmol/L，glycoslated hemoglobin(HbA1c)≥9%were enrolled.After twoweeks intensive therapy of continuous subcutaneous insulin infusion and one year later，body mass index(BMI)，F(xiàn)PG，HbA1c and 2 hour postprandial blood glucose(2hPBG)，fasting C peptide(FCP)and 2 hours C peptide(2hCP)after seventy－five grams oralglucose load were recorded.Homeostasismodel assessment－insulin resistance(HOMA －IR)and homeostasismodel assessment－pancreatic beta－cell(HOMA － β)were calculated to evaluate insulin resistance.［Results］One year later，there is no statistical difference in themean values of FPG and 2hPBG after 2 weeks CSII therapy.HbA1c and HOMA－IR were significantly decreased compared with those at baseline(P＜0.05).FCP，2hCP and HOMA－β after treatmentwere significantly higher than those at baseline(P＜0.05).One year later，56.25%patientsmay keep good glycemic control only rely on diet and exercise，without any agent.No patient used insulin.［Conclusion］For newly diagnosed T2DM patientswith high blood glucose，short－term CSII treatment can effectively induce good glycemic control even one － year later，and significantly improve beta－cell function and insulin sensitivity.Most patients have good glycemic controlwithoutany agents or insulin.

T2DM;insulin;intensive therapy

R589.1

A

1671－7295(2012)03－0274－03

2012－03－19;

2012－04－11

邢 倩(1974－)，女，遼寧丹東人，副主任醫(yī)師，博士。E－mail：xingqiandl@163.com

白 然，主任醫(yī)師，教授。E－mail：bairan5556@163.com