胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療重癥肌無力的療效觀察及影響因素分析

崔 健 李劍鋒 周足力 黃宇清 陳應(yīng)泰 孟憲璞 劉 軍 王 俊

(北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科，北京 100044)

胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療重癥肌無力的療效觀察及影響因素分析

崔 ?、倮顒︿h 周足力 黃宇清①陳應(yīng)泰①孟憲璞①劉 軍 王 俊*

(北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科，北京 100044)

目的 對(duì)胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)的療效進(jìn)行總結(jié)，分析影響MG手術(shù)療效的因素。 方法 回顧性研究我院2000年6月～2009年10月47例MG接受胸腔鏡手術(shù)的臨床資料，采用單因素分析和logistic回歸模型對(duì)患者性別、年齡、病程、MGFA分型、胸腺病理類型等可能影響因素進(jìn)行分析。 結(jié)果 45例完成隨訪，隨訪16～111個(gè)月，平均51個(gè)月。根據(jù)MGFA提出的治療后狀況分類:完全穩(wěn)定緩解占64.4%(29/45)，藥物緩解占17.8%(8/45)，微小癥狀表現(xiàn)占8.9%(4/45)，惡化占 2.2%(1/45)，復(fù)發(fā)占 4.4%(2/45)，死亡占 2.2%(1/45)。年齡(β =0.059，P=0.027，OR=1.060，95%CI為1.007 ～1.117)和胸腺病理類型(β =1.558，P=0.025，OR=4.750，95%CI為 1.214 ～18.584)是影響手術(shù)療效的因素。 結(jié)論 MG行電視胸腔鏡下胸腺擴(kuò)大切除術(shù)療效滿意，年齡和胸腺病理類型是手術(shù)療效的影響因素。

胸腔鏡; 胸腺切除術(shù); 重癥肌無力; 胸腺瘤

* 通訊作者，E-mail:jwangmd@yahoo.com

① (北京市海淀醫(yī)院胸外科，北京 100080)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種發(fā)生在神經(jīng)－肌肉接頭處的獲得性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制仍未明確，目前認(rèn)為胸腺能夠誘導(dǎo)和維持MG自身抗體產(chǎn)生，在MG的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用［1］。約75%的MG患者胸腺異常，其中85%為胸腺增生，15%為胸腺瘤;另外，33% ～75%胸腺瘤患者合并MG［2］。MG患者切除胸腺后，細(xì)胞免疫、體液免疫均受抑制，血清中乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody，AChRAb)滴度降低［3］。但目前對(duì)于MG的治療仍然存在爭議，胸腺擴(kuò)大切除術(shù)能夠使大部分患者的臨床癥狀完全緩解或改善已經(jīng)逐漸被認(rèn)可［4］，但術(shù)后長期療效臨床報(bào)道較少。MG常合并有胸腺增生或胸腺瘤，手術(shù)的治療效果仍有分歧［5～8］。本文對(duì)我院 2000年 6月～2009年10月47例MG接受電視胸腔鏡輔助下胸腺擴(kuò)大切除術(shù)的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，其中45例進(jìn)行了中長期隨訪，并采用美國重癥肌無力基金會(huì)(Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)治療后狀況分類(MGFA post-intervention status)［9］對(duì)胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析影響MG手術(shù)療效的因素。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組47例，男20例，女27例。年齡14～72歲，平均37歲。合并胸腺增生24例，胸腺瘤23例(胸腺瘤直徑1.5～6 cm，平均4.7 cm)。MGFA 分型:Ⅰ型18例，Ⅱa型15例，Ⅱb型13例，Ⅲa型1例。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn):肌電圖及胸部CT等相關(guān)檢查診斷為MG，術(shù)前評(píng)估能夠耐受手術(shù)的患者。

1.2 方法

1.2.1 圍手術(shù)期處理 對(duì)于術(shù)前未口服抗膽堿酯酶藥物，無激素治療，且臨床癥狀穩(wěn)定的患者，直接進(jìn)行手術(shù)。對(duì)于術(shù)前口服較大劑量抗膽堿酯酶藥物者，為避免術(shù)后出現(xiàn)膽堿能危象，根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)盡量將溴吡斯的明的用藥量控制在180 mg/d，如果出現(xiàn)癥狀反復(fù)可加用強(qiáng)的松口服，劑量40 mg/d，頓服或分2次，待癥狀穩(wěn)定再手術(shù)。手術(shù)當(dāng)日停用抗膽堿酯酶藥物，術(shù)中根據(jù)病情靜脈給予甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍)。如果術(shù)前不使用任何藥物，術(shù)后仍不給予藥物治療。如果術(shù)前單純用激素，術(shù)后仍按原劑量給藥。術(shù)前單純使用膽堿酯酶藥物或聯(lián)合激素治療的患者，術(shù)后3 d內(nèi)加用地塞米松，如果癥狀好轉(zhuǎn)，則不加用抗膽堿酯酶藥物，術(shù)后3 d如果仍有重癥肌無力癥狀，開始給予半量膽堿酯酶藥物，并根據(jù)患者病情進(jìn)一步調(diào)整藥物劑量。

1.2.2 手術(shù)方法 雙腔氣管插管全身麻醉。2004年前明顯肥胖的患者由于縱隔脂肪豐富，為徹底清除縱隔脂肪行雙側(cè)胸腔序貫入路。2004年后采用經(jīng)單側(cè)胸腔入路，切除胸腺及術(shù)側(cè)前縱隔脂肪后，沿軀體長軸切開對(duì)側(cè)縱隔胸膜，清除對(duì)側(cè)前縱隔脂肪組織。無胸腺瘤或胸腺瘤居中及偏右側(cè)者采用右胸入路手術(shù)，胸腺瘤體積較大且偏左側(cè)者采用左側(cè)入路。胸腺全切術(shù)自胸腺右下極開始，打開縱隔胸膜，沿心包表面向上做鈍性游離，夾閉并切斷胸腺靜脈，鉗夾胸腺左下極向上牽拉，沿左側(cè)縱隔胸膜表面剝離其間的疏松粘連。最后采用持續(xù)向下牽引和鈍性分離法拉出胸腺上極。前縱隔脂肪清除術(shù)包括兩側(cè)膈神經(jīng)前方的所有脂肪組織。右胸人路對(duì)左側(cè)膈神經(jīng)前脂肪組織的清除標(biāo)志為左側(cè)肺門和主動(dòng)脈弓下淋巴結(jié)。對(duì)側(cè)心膈角脂肪清除術(shù)如果患者肥胖，對(duì)側(cè)脂肪組織豐富且膈神經(jīng)辨別不清，則打開對(duì)側(cè)縱隔胸膜，看清對(duì)側(cè)膈神經(jīng)后清除脂肪組織。

1.3 隨訪

所有患者通過電話或門診進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)為2011年3月。將癥狀復(fù)發(fā)或死亡作為失敗事件，記錄失敗事件發(fā)生時(shí)間并繼續(xù)隨訪，將中途失訪作為截尾數(shù)據(jù)。根據(jù)MGFA治療后狀況分類(postintervention status，MGFA)將患者的治療效果分為完全穩(wěn)定緩解(complete stable remission，CSR)，藥物緩解(pharmacologic remission，PR)，微小癥狀表現(xiàn)(minimalmanifestations，MM)，改善(improved，I)，無變化 (unchanged，U)，惡 化 (worse，W)，復(fù) 發(fā)(exacerbation，E)，死亡(died of MG，D of MG)［9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用 SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier繪制生存曲線，了解MG患者手術(shù)的CSR。對(duì)于性別、年齡、病程、MGFA分型、胸腺病理類型與療效的關(guān)系進(jìn)行單因素分析，并應(yīng)用logistic回歸模型對(duì)影響因素進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

2例因術(shù)中發(fā)現(xiàn)病變侵犯左無名靜脈而中轉(zhuǎn)開胸，其中1例取橫斷胸骨正中開胸，另1例取前外側(cè)肋間小切口，行胸腺擴(kuò)大切除及部分無名靜脈壁切除;其余45例順利完成胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)。2例胸腺增生和2例胸腺瘤術(shù)后1～3 d由于膽堿能或肌無力危象行氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，3～10 d后病情穩(wěn)定拔除氣管插管，總氣管插管率8.9%(4/45)。1例切口脂肪液化，對(duì)癥換藥后，切口愈合良好。術(shù)后胸腔引流時(shí)間1～7 d，平均2.7 d。47例無圍手術(shù)期死亡，住院時(shí)間3～21 d，平均5.7 d。

2.2 術(shù)后病理

胸腺增生24例，胸腺瘤23例。23例胸腺瘤根據(jù)Masaoka腫瘤臨床分期:Ⅰ期11例，Ⅱa期9例，Ⅱb期3例;根據(jù)WHO組織學(xué)分型:A型3例，AB型4例，B1型6例，B2型7例，B3型3例。

2.3 隨訪情況

隨訪終點(diǎn)為2011年3月，45例完成隨訪，失訪2例，隨訪率95.7%(45/47)。隨訪時(shí)間16～111個(gè)月，平均51個(gè)月。2例胸腺瘤術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)重癥肌無力危象，行呼吸機(jī)輔助呼吸后好轉(zhuǎn)，后未再出現(xiàn)重癥肌無力危象。2例胸腺瘤術(shù)后腫瘤伴隨癥狀復(fù)發(fā)(1例術(shù)后2年復(fù)發(fā)，1例術(shù)后4年復(fù)發(fā))，均再次行胸腔鏡手術(shù)治療，術(shù)后患者癥狀緩解滿意。1例胸腺增生術(shù)后14個(gè)月由于受涼MG復(fù)發(fā)合并心肌梗死，患者死亡。截止2011年3月最終隨訪結(jié)果:CSR 29 例，占64.4%;PR 8 例，占17.8%;MM 4 例，占8.9%;W 1 例，占 2.2%;E 2 例，占 4.4%;D of MG 1 例，占2.2%。MG 患者術(shù)后 1、2、3、5 年隨訪CSR 分別為 60.0%(27/45)、68.4%(26/38)、71.4%(20/28)、58.8%(10/17)。CSR 的 Kaplan-Meier曲線提示，隨著隨訪時(shí)間的延長，CSR率逐漸升高(圖1)。

2.4 影響MG胸腔鏡術(shù)后療效的因素分析

以CSR作為最終結(jié)果，對(duì)性別、年齡、病程、MGFA分型、胸腺病理類型和MG危象的發(fā)生進(jìn)行單因素分析(表1)，結(jié)果顯示年齡和胸腺病理類型與MG療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，性別、病程、胸腺病理類型和MG危象與療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。將年齡和胸腺病理類型進(jìn)行 logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡和胸腺病理類型與MG的療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，見表2。

圖1 MG患者完全穩(wěn)定緩解率的Kaplan-Meier曲線

表1 影響MG療效的單因素分析

表2 影響MG療效因素的多因素分析結(jié)果

3 討論

1939年Blalock等［10］報(bào)道胸腺瘤切除能使MG癥狀改善。目前，免疫學(xué)及病理學(xué)關(guān)于MG的研究認(rèn)為MG與胸腺關(guān)系密切，MG患者多伴有胸腺的異常病理表現(xiàn)，如胸腺髓質(zhì)的改變、淋巴細(xì)胞的增生、生發(fā)中心的形成、胸腺小體的形成以及胸腺瘤等［11］。胸腺是T細(xì)胞首先致敏和產(chǎn)生抗AchRAb的主要原發(fā)部位，胸腺能夠誘導(dǎo)和維持MG患者自身抗體的產(chǎn)生，在MG的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。以胸腺切除治療MG為主的綜合治療已逐漸被大家所認(rèn)可［3］。由于MG癥狀復(fù)雜多樣，國內(nèi)外學(xué)者采用不同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，導(dǎo)致MG的各種方式的療效評(píng)價(jià)不一，不利于國內(nèi)外的交流。為提高M(jìn)G研究的規(guī)范化，2000年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)在MGFA的協(xié)助下制定了MG研究指南，其中MGFA治療后狀況分類(MGFA post-intervention status)由于評(píng)價(jià)更為詳細(xì)，可操作性強(qiáng)，逐漸被國內(nèi)外學(xué)者所接受，逐漸成為國外學(xué)者治療MG療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)［9，12］。

在胸腔鏡技術(shù)出現(xiàn)之前，經(jīng)胸骨正中開胸?cái)U(kuò)大胸腺切除曾是手術(shù)治療MG的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。Masaoka等［13］報(bào)道375例MG行經(jīng)胸骨正中胸腺擴(kuò)大切除，其中286例伴胸腺增生5年完全緩解率為45.8%，89例伴胸腺瘤5年完全緩解率為23.0%，該手術(shù)存在手術(shù)創(chuàng)傷大，切口愈合困難，患者恢復(fù)慢等問題。由于可能存在頸部脂肪中異位的胸腺小體，有學(xué)者建議行頸部脂肪清除術(shù)［14］，但圍手術(shù)期并發(fā)癥較胸腺擴(kuò)大術(shù)增多，而且由于胸腺小體可能分布于胸腹腔等不同部位［15］，目前手術(shù)療效尚無明確證據(jù)優(yōu)于單純行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)［16］。隨著胸腔鏡技術(shù)的臨床應(yīng)用和發(fā)展，由于手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小，術(shù)后患者恢復(fù)快，MG 危象發(fā)病率低［6，7］，對(duì)圍手術(shù)期使用激素造成切口愈合不良的影響減小，胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG逐漸被國內(nèi)外學(xué)者所采用。Meyer等［17］比較正中開胸和胸腔鏡下胸腺擴(kuò)大切除的療效，結(jié)果表明兩者的CSR率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

目前，國內(nèi)對(duì)于MG手術(shù)療效的評(píng)價(jià)多采用有效率，即癥狀減輕或口服藥物減少為有效。馬云峰等［18］報(bào)道108例開胸胸腺切除治療MG平均隨訪38個(gè)月，有效率79.4%。周方等［19］報(bào)道96例開胸胸腺切除治療MG隨訪3～18個(gè)月，有效率92.7%。劉宏斌等［20］報(bào)道95例開胸胸腺切除治療MG平均隨訪12個(gè)月，有效率96.7%。王偉等［21］報(bào)道67例開胸胸腺切除治療MG隨訪2～96個(gè)月，有效率71.6%。張青平等［22］報(bào)道27例開胸胸腺切除治療MG隨訪27個(gè)月，有效率85.1%。李軍等［23］報(bào)道32例開胸胸腺切除治療MG隨訪27個(gè)月，有效率94%。本組45例均完成12個(gè)月以上的隨訪，平均隨訪51個(gè)月，有效率為87.2%(37/45)，與上述報(bào)道的開胸手術(shù)有效率相似。因此，我們認(rèn)為胸腔鏡手術(shù)能夠取得與開胸手術(shù)相當(dāng)?shù)男Ч?。本組術(shù)后1、2、3 年 CSR 率分別為 60.0%(27/45)、68.4%(26/38)、71.4%(20/28)，與 Meacci等［6］報(bào)道相符，但第5年有所下降，僅為58.8%(10/17)，考慮與達(dá)到5年的隨訪例數(shù)較少有關(guān)。

劉宏斌等［20］報(bào)道發(fā)病年齡在16～39歲的患者有效率優(yōu)于＜16歲組和＞39歲組。本組結(jié)果顯示MG的發(fā)病年齡與療效相關(guān)，我們認(rèn)為發(fā)病年齡＜40歲的MG患者療效好于發(fā)病年齡＞40歲的MG 患者，與 Masaoka等［13］報(bào)道相符。

合并胸腺增生的MG患者行胸腺擴(kuò)大切除的手術(shù)療效確切，已被多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可［1，3，4］，本組合并有胸腺增生的 MG患者 CSR率達(dá)到 78.3%(18/23)，與 Pompeo等［5］和 Meacci等［6］報(bào)道相似。但對(duì)于合并胸腺瘤的MG手術(shù)療效目前仍存在一定爭議，Park 等［7］及 Hsu 等［8］認(rèn)為手術(shù)可能導(dǎo)致病情惡化，長期療效不確切;但Prokakis等［24］認(rèn)為合并胸腺瘤的 MG患者手術(shù)療效滿意，CSR率可達(dá)44.4%。本組合并胸腺瘤的MG患者CSR率能夠達(dá)到50.0%(11/22)。我們認(rèn)為合并有胸腺瘤或胸腺增生的MG患者，行胸腺擴(kuò)大切除均能夠取得很好的療效，但合并胸腺增生的MG患者的療效明顯優(yōu)于合并胸腺瘤的 MG患者(χ2=3.919，P=0.048)。

對(duì)于MGFAⅠ型的MG患者的手術(shù)療效，目前仍存在爭議。Oosterhuis等［25］認(rèn)為 MGFAⅠ型有30%左右的自發(fā)緩解;Evoli等［26］認(rèn)為胸腺切除治療MGFAⅠ型的療效與藥物治療無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;Sommer等［27］認(rèn)為53%的MGFAⅠ型患者存在病情進(jìn)展，手術(shù)治療可減少病情進(jìn)展可能。本組MGFAⅠ型18例，經(jīng)手術(shù)治療13例達(dá)到 CSR，占72.2%(13/18)，與 Roberts等［28］報(bào)道相似，手術(shù)效果確切。但是MGFA分型與療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.792，P=0.373)，考慮與例數(shù)少有關(guān)，需要進(jìn)一步積累病例驗(yàn)證。

本研究結(jié)果顯示MG合并胸腺增生的手術(shù)療效優(yōu)于合并胸腺瘤的手術(shù)療效，年齡＜40歲者手術(shù)療效優(yōu)于年齡＞40歲者。性別、病程和MGFA分型不是影響手術(shù)療效的因素，但需要積累更多的病例及延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。

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(責(zé)任編輯:李賀瓊)

Efficacy of Video-assisted Thoracoscopic Thymectomy for M yasthenia Gravis and the Factors Influencing the Outcome

Cui Jian，LiJianfeng*，ZhouZuli*，etal.*DepartmentofThoracicSurgery，PekingUniversityPeople’sHospital，Beijing100044，China

ObjectiveTo assess the efficacy of and video-assisted thoracoscopic thymectomy in the treatment ofmyasthenia gravis(MG)and the factors influencing the results.MethodsA total of 47 patients with MG，who underwent video-assisted thoracoscopic thymectomy in our hospital from June 2000 to October 2009，were enrolled in this retrospective study.The sex，age，course of disease，MGFA classification，and pathological type of thymus of the patients were analyzed with univariate and logistic regression analyses.ResultsFollow-up for amean of 51 months(ranged from 16 to 111 months)was achieved in 45 of the 47 patients.Therapeutic regimen was determined based on the MGFA for the patients.After the treatment，29 of the patients achieved complete stable remission(64.4%)，8 had pharmacologic remission(17.8%)，4 still had minimalmanifestations(8.9%)，1 was deteriorated(2.2%)，2 showed recurrentMG(4.4%)，and 1 patientdied(2.2%).Age and pathological type of thymusweremain factors influencing the outcomes of the treatment(β =0.059，P=0.027，OR=1.060，95%CI:1.007 －1.117，and β =1.558，P=0.025，OR=4.750，95%CI:1.214 －18.584，respectively，P＜0.05).ConclusionVideo-assisted thoracoscopic thymectomy is effective for MG，age and pathological type of thymus aremain factors influencing the outcomes of the operation.

Thoracoscopy;Thymectomy;Myasthenia gravis;Thymoma

R655.7;R746.1

A

1009－6604(2012)08－0682－05

2011－04－27)

2012－03－23)

·臨床論著·