兒童薄基底膜腎病臨床病理分析

周曉萍，羅惠民，夏曉玲

(云南省人民醫(yī)院，昆明650032)

薄基底膜腎病(TBMN)是引起血尿的一種重要的腎小球疾病，兒童多見。其預后與病變程度密切相關，大部分孤立性血尿患者，病理改變僅表現為單純的腎小球基底膜變薄，預后較好，無需特殊治療，如過度、不合理用藥反而損傷腎臟。TBMN的基本病變是彌漫性腎小球基底膜變薄，但并非所有腎小球基底膜彌漫性變薄都為TBMN。部分IgA腎病患者可出現彌漫性腎小球基底膜變薄及局灶性基底膜變薄［1］，部分微小病變性腎病患者腎小球基底膜顯著變薄［2］，金制劑可導致腎小球基底膜可逆性變薄［3］。只有了解TBMN的臨床和病理特點及二者的相關性，才能對其進行準確的診斷及合理治療。本研究選取14例經腎活檢病理檢查確診為TBMN的患兒，對其臨床及病理資料進行分析。

1 資料與方法

2006年1月～2009年12月云南省人民醫(yī)院收治的TBMN患兒14例，男13例，女1例;年齡6～16歲。因反復血尿、蛋白尿就診，經腎穿刺活檢診斷為TBMN，符合以下診斷條件［4～6］:①根據臨床表現、家族史、實驗室檢查(包括可疑患者的電測聽和眼科檢查)及病理學檢查，排除繼發(fā)性腎小球疾病、腎結石、腎結核等泌尿外科疾病和Alport綜合征(AS)，屬原發(fā)性腎小球疾病。②腎穿刺活檢電鏡下見腎小球基底膜彌漫性變薄，少數或個別腎小球基底膜變薄范圍至少≥50%，腎小球基底膜可在局部和孤立區(qū)域存在分層或增厚，并無發(fā)展趨勢。③腎小球基底膜的平均厚度≤250 nm。

收集14例患兒的病史、家族史，以及尿常規(guī)、腎功能、24 h尿蛋白定量、免疫球蛋白、補體、抗乙型溶血性鏈球菌“O”抗體、抗核抗體及可溶性抗核抗體、乙型肝炎病毒血清學標記物譜、尿紅細胞形態(tài)、眼底、聽力檢查資料。14例患兒在B超實時引導下行經皮穿刺腎活檢術，腎組織行透射電子顯微鏡檢查，測量腎小球基底膜厚度，測量方法:選取腎小球毛細血管的內皮細胞與上皮細胞之間垂直面測量，而且每個腎小球選變薄的基底膜段測20個點位，每一個毛細血管截面的測量點位選2個，計算平均值，即為平均腎小球基底膜厚度。對患兒的病程、血尿分級［+:紅細胞(RBC)為8～15個/HP;++:RBC為15～30個/HP;+++:RBC為30～50個/HP; ++++:RBC為50～100個/HP］、尿紅細胞異形率、尿蛋白定量與平均腎小球基底膜厚度進行相關性分析(采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件，用兩變量相關分析法，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義)。

2 結果

2.1 患兒臨床特點 本組14例患兒男女之比為13∶1。血肌酐(SCr)33.3～98.1 μmol/L，血清免疫球蛋白及補體正常，血清抗核抗體及雙鏈DNA抗體陰性。尿RBC分級為+～++++，其中4例勞累或感染后反復出現肉眼血尿;10例(8例為單純性血尿，1例血尿合并有少量蛋白尿、1例少量血尿合并中等量蛋白尿)以異形RBC為主，其中8例可見棘性RBC。4例以腎病綜合征為表現(其中3例曾用糖皮質激素治療，2例無效，1例糖皮質激素治療有效，但復發(fā))。2例有血尿家族史。

2.2 腎組織病理特點 ①光學顯微鏡檢查:14例中7例表現為腎小球系膜輕度增生，3例腎小球系膜節(jié)段性增生(其中1例合并灶狀腎小管萎縮及間質纖維化)，2例腎小球毛細血管內增生，1例腎小球輕微病變，1例局灶性腎小球硬化。②免疫熒光檢查:14例中3例免疫熒光陰性，10例IgM±～+ (IgM在腎小球系膜區(qū)局部沉積)，1例 IgM++ (IgM在腎小球系膜區(qū)沉積)。③電子顯微鏡檢查: 14例腎小球基底膜彌漫性變薄，厚度為150～240 nm，平均182 nm，腎小球基底膜最薄處僅為80 nm，其中2例可見上皮細胞足突節(jié)段融合及腎小管上皮細胞空泡變性，1例可見灶狀腎小管萎縮及間質纖維化。全部病例未發(fā)現有電子致密物的沉積及腎小球基底膜不規(guī)則增厚與變薄交替存在現象，未發(fā)現有致密層撕裂、分層狀改變。

2.3 患兒臨床表現與腎小球基底膜厚度的關系 5例以蛋白尿為主要表現的TBMN患兒的病程、24 h尿蛋白定量及腎小球基底膜厚度平均值見表1。相關性分析顯示，患兒病程與腎小球基底膜厚度無明顯相關關系(r=0.211，P＞0.05)，尿蛋白定量與腎小球基底膜厚度呈負相關(r=－0.99，P＜0.01)。9例以血尿為主要表現的TBMN患兒的病程、血尿分級、尿RBC異形率及腎小球基底膜厚度平均值見表2。相關性分析顯示，患兒病程、尿RBC異形率與腎小球基底膜厚度無明顯相關關系(r分別為－0.511、－0.092，P均＞0.05)，血尿分級與腎小球基底膜厚度呈負相關(r=－0.93，P＜0.01)。

表1 5例以蛋白尿為主要表現的TBMN患兒病程、24 h尿蛋白定量及腎小球基底膜厚度平均值

2.4 治療與隨訪 3例單純性血尿患兒服用百令膠囊和黃葵膠囊治療1 a后隨訪，其中2例腎臟病理改變?yōu)檩p度系膜增生者血尿無增減，無蛋白尿，腎功能穩(wěn)定，血壓正常;1例腎臟病理改變?yōu)榫衷钅I小球硬化者蛋白尿增多達2.5 g/24 h，血壓正常，腎功能輕度減退。

3 討論

表2 9例以血尿為主要表現的TBMN患兒的病程、血尿分級、尿RBC異形率及腎小球基底膜厚度平均值

TBMN可發(fā)生于任何年齡，女性多見，但本組14例患兒中男性13例。絕大部分患者以血尿為主要臨床表現，其中大部分患者表現為持續(xù)性鏡下血尿，少部分患者在上呼吸道感染或劇烈運動后可出現發(fā)作性肉眼血尿，部分患者血尿伴有輕、中度蛋白尿，偶有大量蛋白尿［3］，極少數患者表現為獨立性蛋白尿。有報道［7］7%～14%的TBMN患者有腰痛，常為單側性，且常與肉眼血尿同時發(fā)生。絕大多數TBMN患者長期隨訪預后良好，但少數患者(＜10%)可出現腎功不全，而且極個別患者可發(fā)展為終末期腎病。本組14例患兒中，8例為單純性血尿，2例為血尿伴蛋白尿，4例以腎病綜合征為表現。

TBMN患者的腎組織在光學顯微鏡下沒有明確的具有診斷意義的病理指標。Aarons等［7］對110例TBMN患者的腎臟進行病理觀察發(fā)現，多數患者的腎小球系膜呈輕度至中度增生，相對而言，系膜基質增生重于系膜細胞增生，部分患者腎小球內有某種程度的透明樣變或內膜有斑片樣增厚，極個別患者有單個新月體形成，或類似系膜毛細血管性腎炎的呈局灶節(jié)段分布的雙軌征［4，7］。本組7例表現為腎小球輕度系膜增生，3例局灶系膜增生，2例腎小球毛細血管內增生，1例腎小球輕微病變，1例局灶腎小球硬化。腎小球免疫熒光檢查通常為陰性，偶爾可見IgM和(或)補體C3在系膜區(qū)或腎小球毛細血管襻呈節(jié)段性分布［4，7］。本組有3例免疫熒光陰性，10例IgM ±～+(在系膜區(qū)局灶沉積)，1例IgM ++(在系膜區(qū)沉積)。但IgM為非特異性免疫復合物，其陽性意義不大。用Ⅳ型膠原α鏈的特異性單克隆抗體對TBMN患者的腎小球基底膜進行免疫組化染色，顯示薄基底膜腎病患者Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈分布正常，與正常人群無差異［8］。電子顯微鏡下見腎小球基底膜彌漫性變薄是TBMN最重要的病理特征。腎小球基底膜變薄主要由于上皮細胞側基底膜部分缺如或減少所致。腎小球基底膜呈彌漫性嚴重變薄者，毛細血管襻常出現不規(guī)則的擴張或有時塌陷，部分病例可觀察到非特異性的節(jié)段性上皮細胞足突融合，可有獨立性、節(jié)段性基底膜呈分層狀。本組14例腎小球基底膜彌漫變薄，平均腎小球基底膜厚度≤250 nm，腎小球基底膜最薄處僅80 nm，其中2例見上皮細胞彌漫節(jié)段融合及腎小管上皮細胞空泡變性，1例見腎小管萎縮。全部病例未發(fā)現有電子致密物的沉積及基底膜不規(guī)則增厚與變薄交替存在現象，未發(fā)現有致密層撕裂、分層狀改變。正常人出生時腎小球基底膜厚度約為100 nm，2歲內增厚較快，9歲后則緩慢增厚，40歲左右達到高峰。通常認為兒童正常的腎小球基底膜厚度為(300±15)nm，成人為(400±25)nm。測量腎小球基底膜厚度時最重要的是正確選擇腎小球毛細血管襻，每個毛細血管截面的測量點位不超過3個，以保證有效的測量范圍。我們認為選擇性測量20個不同部位的基底膜厚度，使腎小球的測量范圍增大，具有一定代表性。本組14例選取腎小球毛細血管的內皮細胞與上皮細胞之間垂直面測量，而且每個腎小球選取變薄的基底膜段測20個點位。

腎小球疾病的臨床表現與病理變化之間有一定的聯(lián)系。本組14例患兒中，有8例為單純性血尿，血尿分級與腎小球基底膜厚度呈負相關。腎小球基底膜變薄產生血尿的機制尚不清楚。有學者應用“修復缺陷學說”［9］解釋TBMN的血尿發(fā)生機制，該學說認為腎小球毛細血管襻上存在有RBC可以通過的自然孔道(leaks)，其數目與腎小球基底膜厚度有關，當腎小球基底膜變薄時，孔道數目增加，長度變短，RBC透過增加而發(fā)生血尿。

TBMN可表現為大量蛋白尿或腎病綜合征，且多數患者對激素治療敏感［10］。本組有1例表現為血尿合并中等量蛋白尿，4例表現為腎病綜合征，其中2例曾用激素治療無效，1例治療有效，但復發(fā)，蛋白尿與腎小球基底膜厚度呈負相關。推測蛋白尿的形成除由于腎小球基底膜變薄而致其通透性增加外，可能與濾過膜的電荷屏障受損也有關。

TBMN預后與腎小球病變程度密切相關，大部分孤立性血尿、病理上僅表現為單純的腎小球基底膜變薄的患者預后較好，無需特殊治療;TBMN患者如出現大量蛋白尿和高血壓，則可能出現腎功能減退［11］;對于合并腎小球硬化、IgA腎病或其他病變者，預后有待觀察。部分IgA腎病患者可合并腎小球基底膜彌漫性變薄，部分IgA腎病電鏡下可見腎小球基底膜節(jié)段性或彌漫性變薄以及蟲蝕狀溶解性改變［12］。當TBMN和其他腎小球疾病并存時，前者常干擾后者的診斷和治療，患者的臨床癥狀及病理損害均較重［13］。

當Aiport綜合征(AS)有典型臨床表現及特征性病理改變(腎小球基底膜致密層不規(guī)則增厚及廣泛撕裂)時，與TBMN鑒別不難，但兒童AS可缺乏典型癥狀而僅表現為單純性血尿，腎小球基底膜變薄亦可成為惟一病理改變。因此，僅根據臨床表現及電鏡檢查易將早期AS誤診為TBMN。此時，免疫組化或熒光檢查有助于二者的區(qū)別。使用抗Ⅳ型膠原α鏈NC1區(qū)的單克隆抗體對腎組織冰凍切片染色，如為AS則顯示Ⅳ型膠原α3、α4、α5缺失，或呈間斷分布，而TBMN則顯示Ⅳ型膠原α3、α4、α5分布正常［5，8］。

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