N，N－二異丙基乙二胺的合成

劉雙喜

(江蘇施貴特科技有限公司，江蘇南通226100)

N，N－二異丙基乙二胺是合成某些藥物，如γ－內(nèi)酰胺類藥物普拉西坦(pramiracetam)等的重要中間體。普拉西坦于1993年在意大利首次上市，其主要作用是改善腦代謝，提高認(rèn)知能力。

1 合成路線

N，N－二異丙基乙二胺的工藝主要分為如下幾種類型［1～3］:①Gabrriel合成法。以二溴乙烷為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、酸解等反應(yīng)合成N，N－二異丙基乙二胺。這種方法由于作為親核體的二異丙胺具有較大的體積，立體阻礙作用不利于反應(yīng)進(jìn)行，要在封管中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻，經(jīng)改進(jìn)后收率有所提高，但依然存在設(shè)備腐蝕嚴(yán)重、成本高等問(wèn)題，不適合工業(yè)化生產(chǎn);②N，N－二異丙基乙腈還原法。該方法收率可達(dá)70%以上，但由于用到劇毒的氰化鉀或氫氰酸，安全和環(huán)保壓力大，同樣無(wú)法適合工業(yè)生產(chǎn);③氮丙啶開環(huán)法。本方法以乙醇胺為起始原料經(jīng)過(guò)酯化、縮合、開環(huán)反應(yīng)得到N，N－二異丙基乙二胺，反應(yīng)溫度高，設(shè)備投資大，并且有毒中間體產(chǎn)生，也不適于工業(yè)生產(chǎn);④環(huán)氧乙烷開環(huán)法。該法以環(huán)氧乙烷為起始原料，經(jīng)加成、氯化、氨解得到N，N－二異丙基乙二胺，該方法需要在高壓下進(jìn)行，設(shè)備前期投資比較大并且安全性不高，工業(yè)生產(chǎn)有一定的局限性;⑤Michael加成及Hofmann降級(jí)法。這種方法以二異丙胺和丙烯酰胺為起始原料，經(jīng)Michael加成和Hofmann降解兩步合成N，N－二異丙基乙二胺，該方法原料簡(jiǎn)單易得，操作簡(jiǎn)單安全，無(wú)污染物，但文獻(xiàn)收率較低。我們參考第五種方法，經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，使其收率由原來(lái)的24.2%提高到55.3%，滿足工業(yè)化生產(chǎn)條件。合成路線如下:

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 二異丙基氨基丙酰胺(2)的合成 在100 mL三口燒瓶中，加入丙烯酰胺(10.65 g，0.15 mol)和水(20 mL)，冰浴攪拌溶解，滴加二異丙胺(10.1 g，0.1 mol)，控制滴加速度使反應(yīng)體系無(wú)明顯升溫，滴加完畢，升溫至50℃繼續(xù)反應(yīng)48 h，加入乙酸乙酯(40 mL)萃取，用飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干冷卻后得到淺白色固體二異丙基氨基丙酰胺15.2 g，收率:88.3%，mp:76～79℃［文獻(xiàn):mp:78～80℃］。含量(GC):＞95%。

2.2 N，N－二異丙基乙二胺的合成(1) 取上步二異丙基氨基丙酰胺(15.2 g，約0.084 mol)溶于冰水浴(10 mL)，滴加8%次氯酸鈉溶液(25 mL)，控制滴加速度保持溫度不超過(guò)5℃，滴加完畢保溫反應(yīng)30 min，滴加40%NaOH水溶液(10 mL)，滴加完畢升溫至40～50℃反應(yīng)4 h，冷卻，靜置分層，有機(jī)層用固體氫氧化鈉干燥，常壓精餾，收集170～185℃的餾分，得到無(wú)色液體N，N－二異丙基乙二胺9.03 g，含量(GC):＞98%，收率62.5%。1H－NMR(CDCl3，300 MHz)δppm:1.00(12H，d)，1.56(2H，s)，2.47－2.64 (4H，t)，3.00(2H，h)［文獻(xiàn):1H－NMR(CDCl3，)δppm:1.02 (12H，d)，1.54(2H，s)，2.43－2.65(4H，t)，3.05(2H，h)］。

3 結(jié)果與討論

3.1 (2)的合成中，滴加二異丙胺時(shí)溫度控制在0～5℃為宜，太低則轉(zhuǎn)化率低，太高則副產(chǎn)物增多。保溫反應(yīng)時(shí)間以48 h為好，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)，收率提高不明顯。

3.2 (1)的合成中，次氯酸鈉的活性對(duì)反應(yīng)影響很大，我們一般自己做次氯酸鈉，這樣活性強(qiáng)。滴加次氯酸鈉過(guò)程中會(huì)放熱，應(yīng)嚴(yán)格控制溫度不超過(guò)5℃，溫度過(guò)高會(huì)有副產(chǎn)物產(chǎn)生。

［1］ Ford H，Chang CH，Behrman EJ.Sequence－specific osmium reagents for polynucleotides［J］.J Am Chem Soc，1981，103(26):7773－7779.

［2］ 董燕飛，齊欣，趙溫濤.N，N－二異丙基乙二胺的合成［J］.化學(xué)工業(yè)與工程，2007，24(4):367－369.

［3］ 彭震云.N，N－二異丙基乙二胺制備方法的改進(jìn)［J］.徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，19(40):273－274.