一種改進(jìn)的匹多莫德制備方法

王秀娟，周 磊，楊 斌

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，山東臨沂276006)

匹多莫德(pidotimod)，化學(xué)名為(R)－3－［(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基］－噻唑烷基－4－甲酸，是一種全新的化學(xué)合成免疫促進(jìn)劑，具有抗毒性、抗氧化性、抗刺激性、抗感染性等特點(diǎn);既能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)，又能促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)［1～4］.臨床用于防治兒童反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染(RRI)、慢性支氣管炎等均取得了令人滿意的結(jié)果，本品于80年代后期由意大利Poli化學(xué)工業(yè)公司開(kāi)發(fā)，并于1993年以商品名Polimod在意大利首次上市，用作抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及反復(fù)發(fā)作的呼吸道和泌尿道感染等.

我們參考文獻(xiàn)［5～7］對(duì)匹多莫德的合成作了改進(jìn)，以L－半胱氨酸及L－焦谷氨酸為起始原料，經(jīng)2步反應(yīng)成功地合成了匹多莫德樣品.第一步反應(yīng)L－噻唑烷基－4－羧酸的制備較文獻(xiàn)［5］有較大改進(jìn)，文獻(xiàn)［5］中是用L－半胱氨酸鹽酸鹽與甲醛反應(yīng)，然后加吡啶和乙醇處理，成本高，污染嚴(yán)重;而我們只需L－半胱氨酸與甲醛反應(yīng)即可，成本低，操作更簡(jiǎn)單，污染更小.第二步反應(yīng)匹多莫德合成較文獻(xiàn)［7］有較大改進(jìn)，文獻(xiàn)［7］在酯化反應(yīng)中采用向醇溶液滴加乙酰氯酯化的方法操作較繁瑣，我們直接用鹽酸乙醇作為酯化溶劑，所得L－噻唑烷基－4－羧酸乙酯鹽酸鹽不經(jīng)提純?cè)谝宜嵋阴ト芤褐兄苯佑锰妓徕浿泻?，整個(gè)工藝操作簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備無(wú)苛刻要求，收率及產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn).

1 合成路線圖

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 L－噻唑烷－4－羧酸制備 于1 L三口反應(yīng)瓶中，一次性加入L－半胱氨酸(100 g，0.826 mol)、純化水(420 mL)，攪拌(不能全部溶解)，加入甲醛溶液(73 g，0.925 mol)，攪拌(完全溶解)，0～10℃攪拌析晶6 h，過(guò)濾得無(wú)色針狀結(jié)晶，干燥得L－噻唑烷－4－羧酸(1)92.5 g(84.17%)，mp:195.3～196.7℃(分解)(文獻(xiàn)值［5］:196～197℃).

2.2 匹多莫德的制備 在1 L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入干燥的中間體1(90 g，0.676 mol)和鹽酸乙醇670.0 g，用加熱套加熱至回流狀態(tài)，回流反應(yīng)5 h，撤加熱套，50℃熱水減壓蒸溶劑，蒸餾完畢，將所得固體用720.0 g乙酸乙酯溶解，加入180 g碳酸鉀中和，保溫30～40℃攪拌反應(yīng)8 h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液傾入反應(yīng)瓶，冰水浴降溫，降至0～10℃，再一次性加入N，N－二環(huán)己基碳二亞胺/乙酸乙酯溶液，攪拌30 min，保溫0～10℃攪拌分批加入93.0 g L－焦谷氨酸(93 g，0.721 mol)，0～10℃攪拌2 h.撤冰水浴，控溫20～30℃攪拌12 h.反應(yīng)完畢，抽濾，濾除不溶物DCU(二環(huán)己基脲).濾液50℃減壓蒸餾，得玻璃狀粘油，趁熱用純化水?dāng)嚢枞芙猓〗禍?，保?～15℃滴加氫氧化鈉水溶液.滴加完畢，撤冰水浴，室溫?cái)嚢?.5 h，冰水浴降溫，保持0～10℃滴加濃鹽酸.0～10℃攪拌析晶2 h.抽濾，干燥得白色粉末狀固體為匹多莫德125.5 g，收率76%.熔點(diǎn):195.7～196.2℃(文獻(xiàn)值［9］:195～198℃).C9H12N2O4S:IR(KBr):3 273，2 410，1 902，1 700，1 657，1 414，1 299，1 259，978，830，727，500;1H－NMR(DMSO.d): δ13.1(s，1H)，δ8.6(s，1H)，δ5.0～5.9(m，4H)，δ3.8～4.3 (m，2H)，δ2.1～2.5(m，4H);元素分析，%:C 44.46，H 4.72，N 11.20，O 26.42，S 13.20.

3 結(jié)果與討論

以L－半胱氨酸和L－焦谷氨酸為原料來(lái)制備匹多莫德，若采用向甲醇溶液滴加氯化亞楓和乙酰氯酯化的方法所得酯產(chǎn)率較低，因此該文采用了直接用鹽酸乙醇作為酯化溶劑，操作簡(jiǎn)單易于放大生產(chǎn).在制備匹多莫德時(shí)先得L－噻唑烷基－4－羧酸乙酯鹽酸鹽用乙酸乙酯溶解后直接用碳酸鉀中和，對(duì)比了不同中和溫度對(duì)反應(yīng)的影響，溫度低于30℃反應(yīng)不能進(jìn)行，溫度高于40℃會(huì)產(chǎn)生較多雜質(zhì)，該步省去L－噻唑烷基－4－羧酸乙酯鹽酸鹽的提純可以避免使用耐酸離心機(jī)和烘箱，產(chǎn)品收率提高的同時(shí)降低了對(duì)環(huán)境的污染.

［1］ Coppi G，Mailland F.Immunopharmacological studies on PGT/1A，a new immunostimulating drug［J］.Pharmacol Res，1990，22(Suppl 2):126－129.

［2］ 單世明，余書(shū)勤，安魯凡.免疫促進(jìn)劑匹多莫德的合成［J］.中國(guó)新藥雜志，2000，9(11):764－765.

［3］ Benetti GP，F(xiàn)ugazza L，Stramba Badiale M，et al.Ex vivo evaluation of pidotimod activity on cell－mediated immunity［J］.Arzneimittelforschung，1994，44(12A):1476－1479.

［4］ Pugliese A，Biglino A，Uslenghi C，et al.Evaluation of the effect of pidotimod on the immune system［J］.Int J Immunother，1992，8(4):212－216.

［5］ Ratner S，Clarke HT.The action of formaldehyde upon cysteine［J］.J Am Chem Soc，1937，59:200－206.

［6］ Flouret G.Synthesis of pyroglutamylhistidylprolineamide by classical and solid phase methods［J］.J Med Chem，1970，13(5):843.

［7］ 李秀珍，王赟，商志才，等.免疫促進(jìn)劑匹多莫德的合成改進(jìn)［J］.化學(xué)世界，2005，46(9):555－557.